Sci Adv. | Polysome profiling应用：前脑发育的“指挥棒”——VIRMA与m6A修饰的核糖体调控

N6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA中最常见的修饰，由甲基转移酶和去甲基酶调控。它广泛参与mRNA的加工、翻译和降解，尤其以促进mRNA降解最为人熟知。其中，m6A识别蛋白YTHDF2可通过引导mRNA至降解位点或招募核糖核酸酶复合体促进其降解。m6A在调控基因表达、组织发育及稳态维持中具有关键作用。

在大脑发育中，m6A通过降解与细胞状态转变或染色质调控相关的转录本，调节神经祖细胞（NPCs）的自我更新与分化。然而，m6A是否直接影响蛋白合成机制仍不清楚。

m6A由METTL3/METTL14等催化亚基和VIRMA等辅助亚基组成的复合物催化生成，其中VIRMA是关键支架，负责RNA结合并维持酶活。VIRMA在胚胎大脑高表达，在多种癌症中也上调，提示其在发育和癌变中具有重要作用。

文章索引

【IF】14.95

研究结果

一、VIRMA缺失损害前脑发育，抑制神经前体细胞增殖并促进其凋亡

VIRMA在小鼠胚胎脑中高表达，促进m6A修饰。

研究团队敲除VIRMA导致前脑发育严重受损，表现为海马缺失、皮层变薄、NPC增殖减少和凋亡增加，显著影响小鼠生长与存活，说明VIRMA在脑发育中发挥关键作用。

二、VIRMA缺失降低m6A修饰水平并增强m6A修饰mRNA的稳定性

VIRMA维持m6A甲基转移酶复合物稳定性，其缺失导致mRNA中m6A水平显著下降，mRNA降解减缓、半衰期延长，促使大量转录本异常上调，从而主要通过影响mRNA稳定性调控脑发育，而非剪接或多聚腺苷酸化。

三、VIRMA缺失改变核糖体生物合成相关基因的表达

VIRMA缺失导致核糖体生物合成相关基因m6A修饰减少，mRNA稳定性增强和表达上调，主要通过抑制YTHDF2介导的降解，影响脑发育中的蛋白质合成调控。

四、VIRMA缺失破坏核糖体生物合成，激活p53依赖性应激反应，并抑制全局蛋白质翻译

研究发现VIRMA缺失导致E13.5小鼠前脑rRNA前体积累，成熟28S和18S rRNA减少，表明其主要影响rRNA的后转录加工，而非RNA聚合酶I转录活性下降。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示多聚核糖体数量减少，关键核糖体蛋白（NPM1、RPL11、RPS7等）蛋白水平降低，但mRNA水平无显著变化，说明VIRMA对rRNA加工和核糖体生物合成很重要，缺失会减少功能性核糖体含量。

作者发现VIRMA缺失导致核糖体生成障碍，激活p53及其靶基因，抑制细胞增殖并促进凋亡。p53蛋白因降解减慢而积累，机制是核糖体蛋白RPL5和RPL11抑制了MDM2介导的p53降解。

除此之外，VIRMA缺失导致核糖体生成受阻，显著降低蛋白质合成，抑制细胞增殖并促进凋亡。类似现象在YTHDF2缺失和癌细胞中也有体现。

总之，VIRMA通过m6A调控核糖体生成，维持活跃增殖细胞的蛋白合成和生存。

本研究发现VIRMA介导的m6A修饰对核糖体生成极为重要。VIRMA缺失会破坏m6A甲基转移酶复合体稳定性，降低m6A水平，导致神经前体/干细胞增殖减少、凋亡增加，最终造成严重的前脑发育缺陷。本研究揭示了m6A修饰在脑发育过程中调控蛋白质合成机制的关键作用。

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