Mol Cell | 专家点评：eIF4E参与应激响应

2024年6月6日，Molecular Cell连续发表了两篇翻译调控文章：

1）Depletion of cap-binding protein eIF4E dysregulates amino acid metabolic gene expression

2）eIF4F complex dynamics are important for the activation of the integrated stress response

根据Ingolia和Hani S. Zaher的报道，eIF4E的消耗会以一种独立于eIF2α磷酸化的方式导致GCN4（一种整合应激反应的关键参与者）的翻译上调，表明了一种新的翻译适应模式。

受Molecular Cell杂志邀请，美国康奈尔大学Shu-bing Qian团队发表了一篇“eIF4E integrates into stress response”的文章对上述两篇研究报道进行点评。

点评专家：Shu-bing Qian | 康奈尔大学终身教授，The Journal of Biological Chemistry（JBC）杂志编委，2016年首届HHMI研究学者

点评内容：在真核细胞中，蛋白质合成通常通过帽依赖机制进行，该机制涉及eIF4E与mRNA的5'端m7G帽结合，并与eIF4G和eIF4A形成eIF4F复合物，招募核糖体启动翻译。eIF4E结合蛋白（4E-BPs）未磷酸化时会与eIF4G竞争，抑制翻译。mTORC1是调控4E-BP磷酸化的主要通路，感应营养和生长因子。

尽管大家普遍认为帽依赖翻译完全由eIF4F驱动，但在eIF4F受抑情况下整体翻译输出仍然显著。细胞在eIF4F失活情况下如何维持强大的蛋白质生产一直是一个积极研究的领域。

整合应激反应（ISR）通过eIF2α磷酸化控制蛋白质合成。eIF2α阻止TC复合物形成，减少整体蛋白质合成，但增强GCN4和ATF4等mRNAs的翻译，这些mRNAs包含uORFs，上游开放阅读框阻止翻译启动，除非核糖体重新启动。

ISR期间选择性mRNA翻译的机制仍在研究中，《Molecular Cell》的这两项研究对此提出了新的见解。

通过降解酵母中的eIF4E发现，即使eIF4E耗尽90%以上，翻译输出仅部分减少，而蛋白质合成显著恢复。RNA-seq和Ribo-seq分析显示，eIF4E缺乏会快速上调芳香族氨基酸分解的关键酶ARO9和ARO10，这是通常在饥饿条件下才出现的情况。

除了氨基酸分解基因，eIF4E耗竭会导致GCN4上调，这一过程不伴随eIF2α磷酸化。另外，GCN4下游靶标PCL5的表达独立于eIF2α激酶GCN2，且其转录和翻译调控存在差异，可能与5' UTR的uORFs和poly(A)序列有关。

在eIF4E耗竭时，尽管没有eIF2a磷酸化，但研究发现GCN4的选择性翻译机制。研究团队使用cdc33-ts-4-2酵母突变体确认了在37℃下的翻译减少，并发现GCN4在eIF4E失活时核糖体占有率增加。

研究表明，缺乏eIF4E不影响GCN4的翻译，但仍需通过核糖体扫描和绕过uORFs。推测eIF4E缺失可能改变了eIF4F复合物的形成，增加eIF4A浓度可能加快核糖体扫描速度，实现绕过uORF。

总结

两项研究表明，即使没有eIF2a磷酸化，GCN4的翻译调控仍可能发生，挑战了目前对ISR的传统理解。eIF4E在此过程中的关键角色暗示了营养感知系统与应激适应途径之间的潜在相互作用。

然而，这些发现也带来了更多问题，例如，哪些mRNA的翻译依赖帽结构但不依赖eIF4E？eIF4E的帽识别是否会阻止核糖体在下游起始密码子处重新启动翻译？在没有帽识别的情况下，核糖体如何被招募到应激mRNA上？

展示eIF4E减少引发的意外代谢适应在癌症治疗中可能具有重要意义，因为eIF4E在多种癌症中普遍过表达。这些研究表明，ISR仍有许多未解之谜等待揭示，期待未来能有更多新发现。

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