CB | Ribo-seq应用：基于机器学习的蛋白质组学揭示渐冻症新元凶

肌萎缩侧索硬化（ALS），俗称“渐冻症”，是一种致命的神经退行性疾病，其诊断过程漫长且充满挑战，患者从症状出现到死亡的中位生存期仅为2至3年。ALS的临床表现和预后存在显著的异质性，大部分ALS病例是散发性的，且病因仍然难以捉摸，目前尚无有效的治疗方法。

近年来，ALS样本的分子谱分析取得了显著进展，发现了一系列与ALS相关的基因。然而，这些基因的突变率在ALS人群中相对较低，且大多数ALS病例没有已知的驱动基因。

由于ALS患者死后组织稀缺且难以进行实验操作，因此缺乏能够重现其异质性的实验平台。患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）可以分化为运动神经元，并保留供体患者的遗传背景，为ALS提供了一个具有代表性的模型系统。

2025年8月7日，复旦大学邱志欣和王涛团队在Communications Biology上发表了一篇题为“Machine learning-based proteomics profiling of ALS identifies downregulation of RPS29 that maintains protein homeostasis and STMN2 level”的论文，首次鉴定出一个由110个蛋白组成的生物标志物组合（PMA110），核糖体蛋白RPS29的下调是部分ALS患者的关键病理特征，它通过抑制重要的运动神经元蛋白STMN2的翻译并扰乱整体蛋白质稳态，这一发现为ALS提供了新的潜在治疗靶点。

文章索引

【标题】Machine learning-based proteomics profiling of ALS identifies downregulation of RPS29 that maintains protein homeostasis and STMN2 level

【发表期刊】Communications Biology

【发表日期】2025年8月7日

【作者及团队】复旦大学邱志欣和王涛团队

【IF】5.1

研究结果

一、ALS队列和多组学数据集的分析流程

研究构建了一个整合的分析流程，用于分析Answer ALS（AALS）运动神经元的多组学数据集，包括机器学习算法、生物信息学分析和实验验证。

该数据集包含来自169名ALS患者和33名对照的样本，通过机器学习和共识聚类分析，鉴定出与ALS病理相关的蛋白质特征。

二、基于机器学习的ALS多组学数据集分析鉴定出110个与ALS相关的蛋白质标志物

研究使用机器学习方法，而非传统差异表达分析，生成了包含110个蛋白质特征的“肌萎缩性侧索硬化症110个蛋白质标记物（PMA110）”。

这些标记物与已知的ALS风险基因存在强烈的相互作用，PMA110特征的功能富集揭示ALS病理通路。

三、PMA110蛋白标记物的功能富集分析揭示了ALS的病理通路

功能富集分析显示，PMA110标记物富集于应激反应、氧化磷酸化、RNA代谢等与ALS病理相关的通路，并分为四个蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）簇，进一步揭示了其功能重要性。

四、基于蛋白质组学的ALS亚型解决了患者间的分子异质性

基于蛋白质组学的共识聚类将患者分为四个亚型（ProS1-4），每个亚型都具有独特的蛋白质表达模式和临床相关性，这为解决ALS异质性问题提供了新的思路。

五、将AALS中的共识聚类与机器学习模型整合以鉴定ALS患者的亚型特异性靶点

研究通过整合共识聚类和机器学习，鉴定出RPS29等亚型特异性候选蛋白，并选择RPS29进行深入的功能验证。

六、RPS29作为蛋白质翻译的质量控制调节因子

实验证明，RPS29敲低会显著降低蛋白质翻译速率，并增加翻译错误，从而破坏蛋白质稳态，导致神经元细胞死亡。

七、RPS29维持STMN2的翻译和蛋白表达

总结

本研究通过创新的机器学习框架，成功地从复杂的ALS蛋白质组数据中识别出一组新的生物标志物，并揭示了核糖体蛋白RPS29在ALS病理中的核心作用。该研究不仅将RPS29的下调与关键蛋白STMN2的缺失联系起来，还为特定ALS亚型的患者提供了一个极具潜力的治疗新靶点。