Neuron | Polysome profiling应用：从核心时钟到核糖体，阿尔茨海默病如何扰乱大脑的分子节拍

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白相关的神经纤维缠结为特征。除了记忆力减退和认知功能下降等典型症状外，AD患者还常常表现出昼夜节律紊乱和睡眠障碍。

昼夜节律由核心转录-翻译反馈环（TTFL）驱动，由视交叉上核（SCN）协调全身节律，广泛调控代谢、炎症及疾病相关基因。AD可能通过影响SCN及下游促觉醒回路破坏节律，而节律障碍又可能通过氧化还原失衡和代谢异常加剧Aβ与tau病变。

尽管AD患者中核心时钟基因表达和调控存在改变，且昼夜节律功能障碍可能加剧AD病理进展，但AD对人脑分子昼夜节律功能的影响在很大程度上仍未被充分理解。现有研究主要集中于整体组织水平或动物模型，缺乏细胞类型特异性的分子节律洞察。

2025年8月16日，宾夕法尼亚大学Ron C. Anaf团队在Neuron上发表了一篇题为“Reconstructed cell-type-specific rhythms in human brain link Alzheimer’s pathology, circadian stress, and ribosomal disruption”的论文，发现尽管AD患者大脑中的核心生物钟功能基本保持完整，但其下游输出节律，特别是控制核糖体生物合成和氧化磷酸化的基因节律，揭示了核糖体节律紊乱是连接AD病理与昼夜节律应激的一个关键特征。

文章索引

【标题】Reconstructed cell-type-specific rhythms in human brain link Alzheimer’s pathology, circadian stress, and ribosomal disruption

【发表期刊】Neuron

【发表日期】2025年8月16日

【作者及团队】宾夕法尼亚大学Ron C. Anaf团队

【IF】15.0

研究结果

一、利用CYCLOPS算法推断昼夜节律相位以分析人脑AD尸检转录组数据

研究团队采用了一种名为CYCLOPS的计算方法，基于单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据中节律基因的内在表达模式，推断了409个AD和对照样本的相对昼夜节律相位。

通过将相同细胞类型的细胞核聚合成伪批量计数，有效降低了噪声，并识别出具有最强昼夜节律信号的兴奋性神经元亚群，为后续分析奠定基础。

二、CYCLOPS对对照样本的排序符合生物学预期

在对照人脑中，核心时钟基因节律与预期一致，且多种细胞类型保持同步，识别出数千个周期性转录本。

三、对照人脑中神经退行性疾病相关通路中的许多转录本表现出细胞类型特异性节律

研究团队发现神经元中线粒体和蛋白酶体基因呈强节律性，小胶质细胞中补体和JAK-STAT通路基因。

此外，星形胶质细胞中糖代谢相关基因均有节律，氧化磷酸化和多聚核糖体通路在多细胞类型中高度协调。

四、核心分子时钟相对不受AD影响

作者发现AD患者核心时钟基因节律参数整体正常，仅个别转录本平均表达水平有细微差异。

五、经昼夜节律校正的数据阐明了已知AD风险基因的表达变化

部分风险基因节律在AD中减弱（如COX7C、SEC61G），节律校正分析揭示CLU、KLF16、JAZF1等独特AD相关变化。

六、揭示胶质细胞AD相关通路中的昼夜节律

研究团队发现，小胶质细胞DAM和补体基因、星形胶质细胞APOE、CLU和mTOR通路基因均有节律，但AD与对照间无显著差异。

七、AD患者不同细胞类型中多聚核糖体和氧化磷酸化通路表现出差异性节律

AD患者中多聚核糖体基因节律普遍减弱，表达水平下降，并与Aβ斑块负荷密切相关，该结果在APP/PS1小鼠和人类数据中均得到验证。

八、AD中差异性节律转录本富集于睡眠和昼夜节律应激反应通路

作者发现AD中振幅降低的基因显著富集于睡眠剥夺反应和昼夜节律紊乱响应基因集。

九、APP/PS1基因型和昼夜节律失同步对小鼠多聚核糖体破坏的重叠效应

通过研究在PSAPP小鼠（AD模型）中引入慢性时差（CJL），作者发现APP+CJL组小鼠中多聚核糖体蛋白表达（如RPS6）和多聚核糖体结合mRNA显著减少，表明翻译能力降低。

十、淀粉样病理和昼夜节律紊乱共同改变多聚核糖体功能

Polysome profiling多聚核糖体分析结果显示，APP+CJL组小鼠中多聚核糖体蛋白表达受抑制且多聚核糖体结合mRNA显著减少，证实了淀粉样病理与昼夜节律紊乱对多聚核糖体的共同破坏作用，导致翻译能力下降。

十一、翻译改变可能影响核心时钟振荡器

计算建模预测结果显示，翻译速率降低和翻译噪声增加将增加昼夜节律振荡的周期变异性，这与AD患者的行为和自主节律变异性增加的临床观察一致。

总结

本研究通过对大量人脑样本进行创新的计算生物学分析，首次系统性地描绘了AD患者大脑中细胞类型特异性的分子节律图谱，揭示了AD病理主要破坏核心生物钟的下游输出节律，为AD的病理机制和治疗提供了新的思路。