综述 | 基于mRNA技术的工程化再生医学

自mRNA 疫苗在新冠疫情中展现出强大潜力以来，mRNA 技术已成为再生医学领域的重要突破口。传统再生疗法如细胞移植、基因治疗和重组蛋白递送，分别面临细胞存活低、基因组整合风险高、蛋白半衰期短等局限，而mRNA 具有无需核转位、瞬时表达、无插入突变风险等优势，为解决这些难题提供了新方向。

近年来，mRNA 化学修饰、转录本工程和纳米递送技术的进步，有效克服了 mRNA 固有的不稳定性、免疫原性等问题，使其在蛋白补充、细胞重编程和转分化等再生场景中实现精准应用。

2025年8月30日，哈佛大学医学院陶伟团队在Cell Biomaterials上发表了题为 “mRNA-based technology for engineered regenerative medicine” 的综述文章，系统总结了mRNA 技术在再生医学中的优化策略、应用场景及转化进展，深入分析当前挑战并提出未来方向。

综述整理

一、驱动组织再生的mRNA化学修饰

为了应用于再生医学，科学家们对mRNA的稳定性、翻译效率和免疫原性进行了大量优化。

1.1）mRNA结构优化

mRNA的关键结构元件，包括5′端帽、5′和3′非翻译区（UTR）、编码序列和poly(A)尾，都经过工程化改造以增强其功能。

例如，优化加帽结构（如Cap1）能保护mRNA免于降解并促进翻译起始。

1.2）核苷酸化学修饰

将天然核苷酸替换为化学修饰的核苷酸，如假尿苷 (Ψ)、5-甲基胞苷 (m5C) 和N1-甲基腺苷 (m1A)，能显著降低mRNA的免疫原性并提高其稳定性。

1.3）m6A修饰的关键作用

N6-甲基腺苷 (m6A) 作为mRNA上最普遍的修饰，在组织再生中扮演核心调控角色，它能动态调节mRNA的稳定性、剪接和翻译，从而精细调控基因表达。

m6A修饰在血管重塑、心脏修复、肝脏发育和肠道干细胞存活等多个再生过程中都极为重要。

1.4）密码子优化

通过优化mRNA编码区的密码子，可以在不改变蛋白质序列的情况下显著提高翻译效率，从而用更低的剂量达到理想的治疗效果。

二、基于mRNA的蛋白质替代或补充疗法

mRNA技术提供了一种创新的蛋白质疗法，通过在体内细胞中直接翻译生成所需蛋白质，克服了重组蛋白半衰期短和病毒载体存在安全风险的局限。

2.1）生长因子

利用mRNA在局部瞬时表达生长因子，可有效促进组织修复。

• HGF和EGF：递送编码肝细胞生长因子（HGF）和表皮生长因子（EGF）的mRNA-LNP，能有效逆转肝脏脂肪变性，加速肝再生并恢复肝功能。

• IGF-1：局部递送胰岛素样生长因子1（IGF-1）的mRNA，可有效促进骨骼肌再生，且避免了全身给药的副作用。

• VEGFC/VEGFA：血管内皮生长因子C（VEGFC）的mRNA疗法可促进淋巴管再生，用于治疗淋巴水肿；VEGFA的mRNA则能修复肺部或心脏的血管损伤。

• BMP-2：骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的mRNA可高效促进大段骨缺损的愈合，且效果优于重组蛋白。

2.2）转录因子

通过mRNA表达关键转录因子，可调控细胞分化和组织形成。例如，递送编码Runx2的mRNA可显著增强骨再生和矿化。

2.3）代谢酶

对于因酶缺陷导致的代谢性疾病，mRNA疗法可提供功能性酶以恢复代谢平衡。

• G6Pase-α：针对Ia型糖原累积病的G6Pase-α mRNA疗法，可恢复肝脏中的酶活性，纠正低血糖。

• PCCA/PCCB：针对丙酸血症的mRNA-3927疗法，通过递送编码PCCA和PCCB亚基的两种mRNA，已在临床试验中显示出恢复酶活性的潜力。

2.4）结构蛋白

mRNA还可用于补充结构蛋白。例如，通过细胞外囊泡递送编码I型胶原蛋白（COL1A1）的mRNA，可有效补充光老化皮肤中损失的胶原蛋白，减少皱纹形成。

三、mRNA介导的间接细胞重编程

间接重编程指将体细胞诱导为诱导性多能干细胞（iPSCs），再将其定向分化为所需细胞类型。

mRNA技术以其瞬时、无整合、高效率的特点，成为生成iPSCs及其衍生物的安全工具。

3.1）h-iPSC衍生的内皮细胞

通过递送编码关键转录因子ETV2的mRNA，可以高效、均一地将h-iPSCs中间体分化为功能性内皮细胞，促进体内血管形成。

3.2）h-iPSC衍生的中性粒细胞

利用ETV2的mRNA驱动h-iPSCs向造血内皮祖细胞分化，再结合细胞因子，可在14天内高效生成具有完全功能（如趋化、吞噬）的中性粒细胞。

四、mRNA诱导的细胞转分化与直接细胞重编程

mRNA能够直接将一种体细胞转化为另一种功能细胞（转分化），或增强干细胞的治疗潜力，从而绕过iPSC阶段，简化治疗流程。

4.1）细胞转分化

• “7G-mRNA”鸡尾酒疗法（编码Gata4, Mef2c, Tbx5等7个因子）可将非心肌细胞重编程为心肌样细胞，用于心脏修复。

• VEGFA mRNA可诱导胆管上皮细胞转分化为肝细胞，促进肝脏再生。

• CYB5R3和BMP-4 mRNA可恢复肺泡II型（AT2）细胞的干性，促进肺泡再生。

4.2）直接细胞重编程

• IGF-1 mRNA修饰的脂肪干细胞（ADSC）能显著加速角膜损伤的修复，展现出更强的再生能力。

  

五、总结与展望

尽管mRNA再生医学取得突破，仍需优化持续表达、组织靶向、长期稳定性与免疫副作用。未来可通过AI/ML优化RNA设计，结合水凝胶、支架等多材料平台实现精准控释，并用单细胞与空间转录组锁定关键靶点。此外，环状RNA（circRNA）和自扩增RNA（saRNA）等新型RNA药物正在成为提高表达稳定性与治疗持续性的热点方向。