亮点 | 蛋白质稳态失调

导读

大脑衰老伴随着分子和细胞层面的变化，其中蛋白质稳态下降是连接大脑衰老与蛋白质聚集相关神经退行性疾病的关键因素。

然而，大脑衰老的一个显著特征是mRNA与蛋白质水平失配，即mRNA的年龄相关变化并不总是带来相应比例的蛋白质水平变化。

2025年7月31日, 在Science期刊上，Judith Frydman团队报道了核糖体停顿是导致衰老大脑蛋白质组失衡、引发蛋白质组衰老的核心机制。

2025年10月6日，Gene Chong针对该论文在Nature Chemical Biology发表了一篇题为“Lost in translation”的点评文章。

点评整理

本文中，研究人员将Ribo-seq核糖体印迹分析显示、转录组分析和蛋白质组学分析相结合，以非洲鳉鱼为模型，探究了大脑衰老过程中“蛋白质-转录本解偶联”现象的机制与后果，并试图阐明衰老的不同标志性事件（如蛋白质稳态失调、DNA损伤和转录减少）之间的功能联系。

研究团队发现，随着鳉鱼衰老，富含碱性残基的蛋白质的浓度相对于其转录本丰度而下降。此外，同样富含多聚碱性片段的核糖体蛋白水平也独立于mRNA变化而降低。与此相反，线粒体呼吸链蛋白则表现出相反的趋势，其转录本丰度下降，但相应的蛋白质水平几乎没有变化。

Ribo-seq核糖体印迹分析数据为这种负向解偶联现象提供了分子层面的解释。数据显示，在衰老的大脑中，翻译暂停现象增多，尤其是在富含碱性残基密码子的mRNA片段上。进一步的分析表明，这种翻译停滞导致了核糖体碰撞事件的增加。

研究还发现，翻译暂停的增加同样影响了蛋白酶体组分以及与年龄相关的蛋白不溶性和聚集有关的蛋白质，这将直接影响蛋白质稳态。因此，翻译过程在调控翻译、蛋白酶体降解、基因表达和DNA修复等关键通路的蛋白上的停滞，是导致非洲鳉鱼大脑中多种衰老标志共同出现的核心机制。