Mol Cell | T细胞激活中mTOR信号通过3' UTR翻译调控促进细胞因子表达

T细胞是清除体内感染和恶性细胞的关键免疫细胞。在活化过程中，T细胞会经历深刻的翻译水平改变，而进化上高度保守的激酶mTOR是这一过程的核心调控者。

mTOR信号传导介导T细胞的分化、稳态和活化，并促进促炎细胞因子的产生。mTOR通过整合T细胞受体（TCR）、共刺激受体和细胞因子受体接收的信号来确定蛋白质翻译速率，从而精细调控基因表达。

经典理论认为，mTOR通过其靶基因5' UTR中的末端寡聚嘧啶（TOP）序列来发挥翻译调控活性。然而，mTOR如何精确调控T细胞中关键效应分子（如细胞因子）的表达，其完整机制尚不完全清楚。

2025年12月4日，荷兰Sanquin血液供应基金会Monika C. Wolkers团队在Molecular Cell发表了题为“mTOR signaling during T cell activation promotes cytokine production in T cells through 3' UTR-mediated translation control”的研究论文。该研究揭示了一种独特的、由3' UTR介导的mTOR信号调控T细胞细胞因子生成的机制。

文章索引

【标题】mTOR signaling during T cell activation promotes cytokine production in T cells through 3′ UTR-mediated translation control

【发表期刊】Molecular Cell

【发表日期】2025年12月4日

【作者及团队】荷兰Sanquin血液供应基金会Monika C. Wolkers团队

【IF】16.6

研究结果

一、mTOR信号通过3' UTR促进细胞因子产生且独立于类TOP序列

研究人员利用连接了全长细胞因子3' UTR的GFP报告系统，发现mTOR抑制剂Torin-1显著阻断了T细胞激活后由TNF、IL-2和IFNG 3' UTR驱动的蛋白表达诱导。

尽管这些3' UTR中存在类TOP序列，但突变实验表明这些序列对于mTOR介导的翻译调控是多余的，仅含类TOP序列片段的报告基因对mTOR抑制不敏感，而缺乏TOP序列的片段依然敏感。

二、mTOR通过富含AU的元件（AREs）调控3' UTR介导的蛋白表达

通过对mTOR敏感的3' UTR片段进行精细分析，研究发现这些区域富含AREs。

将全长细胞因子3' UTR中的AREs（TATTTA）突变为TATGTA后，显著降低了mTOR抑制对蛋白表达的影响，证实了细胞因子3' UTR中的AREs是介导mTOR信号对蛋白产生调控作用的关键序列元件。

三、鉴定IL-2 3' UTR中受mTOR调控的ARE结合蛋白

通过RNA适体pull-down结合质谱分析，研究人员在激活的T细胞裂解液中筛选与IL-2 3' UTR相互作用的RNA结合蛋白（RBPs）。

分析鉴定出DDX21等蛋白为新的ARE结合因子，且DDX21与ARE的结合表现出mTOR依赖性，即mTOR抑制导致DDX21与ARE的相互作用减少（表现为Torin-1排斥型结合）。

四、mTOR通过DDX21促进细胞因子蛋白表达

CRISPR-Cas9敲除实验显示，DDX21缺失的T细胞表现出与mTOR抑制相似的低细胞因子蛋白产出表型，且基本丧失了对Torin-1处理的敏感性。

进一步的磷酸化蛋白质组学和RNA免疫沉淀（RIP-qPCR）分析证实，DDX21位于mTOR信号下游，并以mTOR依赖的方式直接结合TNF、IL-2和IFNG的mRNA，从而促进其翻译。

总结

本研究阐明了mTOR信号通路在T细胞激活过程中调控细胞因子产生的一种非经典机制，即不依赖于传统的5' UTR调控，而是通过促进RNA结合蛋白DDX21与细胞因子mRNA 3' UTR中的AREs结合来增强翻译。这一发现完善了我们对T细胞中mTOR介导的翻译控制网络的理解，并突显了DDX21作为炎症免疫反应调节关键节点的潜在价值。