综述 | 病毒与核糖体质量控制：一场围绕翻译展开的分子博弈

作为专性细胞内寄生生物，病毒完全依赖宿主的mRNA翻译机制来合成其蛋白质。病毒mRNA的翻译会大量消耗宿主资源并施加结构限制，从而引发翻译应激。

翻译应激会激活细胞的监视反应，包括核糖体相关质量控制（RQC）、整合应激反应（ISR）、核糖体毒性应激反应（RSR）和先天性免疫反应（IIR）。其中，RQC系统通过降解异常翻译产物和mRNA来保障翻译的保真度。

因此，RQC被认为是宿主抵抗病毒感染的一道重要防线。然而，病毒也进化出了复杂的策略来劫持或抑制RQC，以优化自身蛋白质的生产并逃避宿主免疫监视，这构成了宿主与病毒之间一场持续的分子军备竞赛。

近日，瑞典卡罗林斯卡学院的Maria G. Masucci在Trends in Microbiology上发表了题为“Viruses and RQC: a molecular arms race at the heart of translation”的综述文章。该文系统阐述了病毒感染与宿主RQC之间复杂的相互作用，强调了RQC的抗病毒特性，并深入讨论了病毒如何通过重编程RQC来促进自身复制和免疫逃逸，为开发靶向翻译控制机制的新型抗病毒策略提供了新的视角。

综述整理

一、翻译应激与细胞的监视网络

病毒mRNA的快速翻译以及其固有的翻译障碍（如稀有密码子、稳定二级结构）会导致核糖体暂停、停滞甚至碰撞（collision）。这种“交通堵塞”会激活细胞内一套相互关联的监视与应激反应系统：

• 核糖体相关质量控制 (RQC): 核心监视通路，负责拯救停滞的核糖体、降解异常的新生肽链和缺陷mRNA，维持翻译的效率和保真度。

  
  

• 整合应激反应 (ISR): 通过全局性抑制蛋白质合成来减轻翻译负荷，同时选择性翻译有助于细胞恢复稳态的蛋白。

  
  

• 核糖体毒性应激反应 (RSR): 在核糖体受到不可逆损伤时被激活，通过诱导炎症和细胞凋亡来清除受损细胞。

  
  

• 先天性免疫应答 (IIR): 感知到翻译异常后，通过cGAS-STING等通路诱导I型干扰素（IFN）的产生，建立抗病毒状态。

  
  

  

二、RQC通路的分子机制

RQC是一个多分支、多层次的质量控制系统，针对翻译过程中不同阶段的停滞事件进行响应。

2.1) 经典RQC：应对翻译延伸停滞

当核糖体在翻译延伸过程中发生碰撞时，经典RQC被激活：

1. 碰撞感知: ZNF598（一种泛素连接酶）识别碰撞的核糖体，并特异性地泛素化前导核糖体小亚基（40S）上的eS10和uS10蛋白。

2. 亚基解离: ASCC复合物被招募到泛素化的40S亚基上，利用ATP水解的能量将停滞的前导核糖体分裂成40S和60S-肽酰-tRNA复合物。40S亚基随后被去泛素化并回收。

3. 新生肽链的处理:

• CAT-尾化 (CAT-tailing):NEMF在新生肽链的C端添加一段由丙氨酸和苏氨酸组成的“尾巴”。

  
  

• 泛素化: 这条“尾巴”将肽链从核糖体出口通道中推出，暴露其内部的赖氨酸残基，随后被LTN1（另一种泛素连接酶）泛素化。

  
  

• 降解: 最终，泛素化的新生肽链被VCP/p97复合物从60S亚基上拔出，并递送至蛋白酶体降解。

  
  

2.2) 起始RQC (iRQC)：应对翻译起始失败

当核糖体在起始密码子处停滞时，iRQC被激活。泛素连接酶RNF10会泛素化40S亚基上的uS3和uS5蛋白，标记该异常的40S亚基进行自噬降解或回收。

2.3) 内质网RQC (ER-RQC)：应对分泌蛋白翻译停滞

当翻译分泌蛋白或膜蛋白的核糖体在内质网易位子通道处停滞时，ER-RQC被激活。

其关键特征是60S亚基上的uL24蛋白被一种叫做UFM1的类泛素分子修饰（UFMylation），该过程由UFL1连接酶复合物催化。

这会将停滞的核糖体与内质网相关降解（ERAD）或内质网自噬（ER-phagy）联系起来。

三、病毒对RQC的干扰与重编程

病毒进化出了多种策略来操控RQC，以服务于自身复制周期。

3.1) 痘病毒：对RQC的双向“重塑”

痘病毒（如牛痘病毒VacV）表现出一种精巧的时间调控策略：

• 感染早期: 激活RQC。病毒似乎利用RQC的核糖体回收功能，以维持一个健康的核糖体池，高效合成早期病毒蛋白。

  
  

• 感染晚期: 抑制RQC。病毒晚期mRNA含有能诱导停滞的5'多聚腺苷酸（poly(A)）前导序列。通过抑制RQC，病毒能够促进这些异常mRNA的通读翻译。其机制是病毒激酶B1R磷酸化RQC关键蛋白RACK1，从而重塑RQC的功能。

  
  

3.2) 疱疹病毒：利用vDUB直接关闭RQC

疱疹病毒（如EBV、HSV-1）编码一类保守的病毒去结合酶（vDUBs），如EBV的BPLF1。

1. 直接抑制: vDUB能够结合在翻译中的核糖体上，并直接移除由ZNF598、RNF10和UFL1等宿主连接酶添加在核糖体蛋白上的泛素和UFM1修饰，从而全面关闭经典RQC、iRQC和ER-RQC。

2. 一石二鸟:

• 促进病毒蛋白合成: RQC被抑制后，病毒能够翻译那些含有翻译障碍（如G-四链体结构）的mRNA（如EBNA1），扩大其蛋白质组。

  
  

• 劫持ISR: RQC的抑制导致碰撞核糖体累积，从而激活ISR。病毒进而利用ISR来抑制宿主蛋白合成，同时通过IRES或uORF等机制选择性翻译自身的mRNA。

  
  

3.3) RNA病毒：潜在的干扰策略

尽管研究尚少，但证据表明RNA病毒也可能干扰RQC。

例如，SARS-CoV-2的Nsp1蛋白能结合核糖体，似乎有助于解决核糖体停滞，这可能在最大化病毒翻译效率的同时，抑制了由碰撞核糖体激活的cGAS先天免疫信号。 

四、RQC与抗病毒免疫的“双刃剑”效应

RQC不仅是翻译保真度的守护者，也是连接翻译应激与免疫系统的关键枢纽。

4.1) RQC与先天免疫：触发抗病毒警报

当RQC失活或不堪重负时，累积的碰撞核糖体可以直接作为模式识别受体cGAS的共激活因子。

这会启动cGAS-STING信号通路，导致I型干扰素的大量产生，从而建立一个广谱的抗病毒状态。

因此，RQC的正常运作对抑制过度的先天免疫激活至关重要。

4.2) RQC与适应性免疫：病毒抗原的主要来源

• DRiPs的产生: RQC通路降解的异常新生多肽被称为缺陷核糖体产物（Defective Ribosomal Products, DRiPs）。

  
  

• 抗原呈递: DRiPs是MHC I类分子呈递的病毒抗原肽的主要来源。这些肽段能够被细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）识别，从而清除被感染的细胞。

  
  

• 病毒的免疫逃逸策略: 病毒在感染晚期通过抑制RQC，可以有效减少DRiPs的产生，从而降低自身抗原的呈递，使被感染的细胞能够“隐身”，逃避CTL的杀伤，为病毒的最终成熟和释放争取时间。

  
  

总结

本文系统阐述了RQC作为细胞翻译质量监控核心，在病毒-宿主相互作用中扮演的关键角色。病毒并非被动应对，而是进化出了在感染不同阶段或激活或抑制RQC的精妙策略，以优化病毒蛋白生产并逃逸宿主免疫监视。深入理解这一分子军备竞赛的机制，为开发靶向翻译调控的新型广谱抗病毒疗法开辟了新的道路。