Cell Stem Cell | Ribo-seq应用：山中伸弥团队揭示eIF4G2介导的翻译调控维持成体肠道干细胞特性

蛋白质翻译起始过程在发育、应激反应和组织再生等生命活动中会发生重塑，并通过选择性地改变蛋白质产出来快速重塑细胞状态。eIF4G2是一种非经典的eIF4G家族翻译起始因子。

此前的研究暗示eIF4G2参与了对特定mRNA的选择性翻译，这些mRNA通常具有结构化的5’非翻译区（5' UTR）或上游开放阅读框（uORF）。然而，由于eIF4G2基因完全敲除的小鼠存在胚胎致死性，其在成体组织稳态维持中的生理功能尚不清楚。

肠道上皮是由Lgr5⁺肠道干细胞（ISC）维持的快速更新组织，其稳态极可能依赖于精确的翻译调控。当肠道干细胞身份被破坏时，上皮细胞可暂时进入一种与YAP/TAZ-TEAD信号通路相关的胎儿样再生程序以支持组织修复。

2026年5月12日，美国Gladstone研究所山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队在Cell Stem Cell上发表了题为“eIF4G2-mediated selective translation of chromatin regulators safeguards adult intestinal stem cell identity and differentiation”的研究论文。该研究发现，非经典翻译起始因子eIF4G2通过选择性地翻译一组特定的染色质调节因子（特别是CREBBP和EP300），为成年肠道干细胞的身份和分化提供了一种翻译层面的缓冲和保障。

文章索引

【标题】eIF4G2-mediated selective translation of chromatin regulators safeguards adult intestinal stem cell identity and differentiation

【发表期刊】Cell Stem Cell

【发表日期】2026年5月12日

【作者及团队】美国Gladstone研究所山中伸弥团队

【IF】20.4

研究结果

一、eIF4G2缺失导致Lgr5⁺干细胞丢失并诱导胎儿样再生状态

研究人员利用诱导型基因敲除小鼠模型发现，全身性敲除eIF4G2会导致肠道干细胞（ISC）和潘氏细胞、杯状细胞等分泌谱系的丢失。

然而，肠绒毛结构得以保留，上皮细胞进入了一种由YAP信号通路激活所驱动的胎儿样再生状态。

二、单细胞核多组学揭示eIF4G2缺失后再生性细胞亚群的出现

通过单细胞核RNA和ATAC联合测序，研究发现eIF4G2缺失导致了从Lgr5⁺干细胞向一种表达Bmi1和Ly6a的“再生性循环”祖细胞群体的转变。

这一过程伴随着表观遗传重塑，即ISC相关调控元件的可及性降低，而胎儿样和YAP靶基因区域的可及性增加。

三、肠道上皮特异性eIF4G2敲除可诱导持久的胎儿样重编程

利用肠道上皮特异性敲除模型（Vil1-CreER），研究证实该表型是上皮细胞固有的，并且是一种持久状态而非暂时的损伤反应。

即使在基因敲除数月后，上皮细胞仍然维持着胎儿样特征，并伴有吸收和分泌功能的成熟障碍。

四、肠道类器官体外重现了体内eIF4G2缺失的表型

在体外培养的成年小肠类器官（SIO）中敲除eIF4G2，同样观察到类器官从出芽形态转变为囊泡状的胎儿样形态，并激活了YAP和胎儿基因程序。

值得注意的是，这一转变不依赖于经典的炎症或整合应激反应（ISR）通路的激活。

五、胎儿肠道spheroid在eIF4G2缺失后仍能存活，揭示了发育阶段特异性依赖

与成年类器官不同，本身就处于胎儿样状态的胎儿肠道spheroid在eIF4G2被敲除后仍能正常增殖。

这表明成年肠道干细胞的身份维持对eIF4G2介导的翻译缓冲具有独特的依赖性。

六、eIF4G2通过选择性翻译染色质调节因子（KAT3）来维持细胞身份

利用Ribo-seq核糖体印迹分析发现，eIF4G2缺失特异性降低了具有复杂5' UTR的KAT3家族（CREBBP/EP300）的翻译效率，导致组蛋白乙酰化水平下降，且药理学抑制KAT3可复现其敲除表型。

七、eIF4G2缺失导致活性染色质的重塑和重分布

CUT&Tag分析进一步揭示，eIF4G2缺失导致了全基因组范围内H3K27ac和KAT3辅活化因子的重分布。

它们在成年ISC及Wnt-Notch信号通路相关基因的增强子区域的占位减少，而在胎儿及YAP-TEAD信号通路相关基因的调控区域占位增加，从而驱动了细胞身份的转变。

总结

本文通过多组学方法揭示了翻译起始因子eIF4G2通过选择性翻译染色质调节因子来维持成年肠道干细胞身份和分化的关键作用。eIF4G2的缺失打破了这种翻译层面的缓冲，导致表观遗传景观重塑，使上皮细胞进入一种持久的胎儿样再生状态，为理解翻译控制如何稳定成体组织身份提供了新框架。