PLOS Biol. | Ribo-seq应用：生命不可承受之“重”，多余的染色体为何导致细胞未老先衰？

染色体数目异常（非整倍体）是哺乳动物发育过程中的严重障碍，也是导致人类不孕不育的主要原因之一。唐氏综合征是由21号染色体三体引起的，它是唯一能存活至成年的人类常染色体非整倍体疾病。

尽管医疗水平不断进步，但唐氏综合征患者仍面临严重的早衰问题，包括组织退化、神经退行性病变及寿命缩短。目前，导致这种系统性早衰的细胞机制尚不明确，且在人体内进行相关研究存在巨大挑战。

酿酒酵母作为一种经典的模式生物，已被广泛用于解析染色体数目异常带来的细胞应激反应。既往研究表明，非整倍体酵母在代谢、应激响应及蛋白质稳态维持方面存在显著缺陷，但其与早衰之间的深层联系仍有待揭示。

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Audrey P. Gasch团队在PLOS Biology 上发表了题为“Chromosome duplication causes premature aging via defects in ribosome quality control” 的研究论文。该研究发现染色体数目异常会导致核糖体质量控制（RQC）通路功能障碍，进而引发蛋白质聚集和泛素稳态失调，最终导致细胞过早衰老。

文章索引

【标题】Chromosome duplication causes premature aging via defects in ribosome quality control

【发表期刊】PLOS Biology

【发表日期】2025年11月17日

【作者及团队】美国威斯康星大学麦迪逊分校Audrey P. Gasch团队

【IF】7.2

研究结果

一、染色体复制破坏细胞静止期与寿命

研究系统地比较了野生型酵母及其携带不同额外染色体的非整倍体菌株，发现在进入静息状态时，所有非整倍体菌株都表现出细胞周期停滞、转录组沉默和细胞致密化等关键特征的缺陷。

这些缺陷最终导致非整倍体菌株的实际寿命显著缩短。

二、遗传筛选揭示RQC通路在延长寿命中的作用

通过对非整倍体酵母进行遗传筛选，研究人员寻找能够延长其寿命的基因，并鉴定出核糖体质量控制（RQC）通路的关键组分RQC1。

进一步实验证实，在非整倍体细胞中过表达RQC1、LTN1等RQC通路关键基因，能显著缓解细胞周期停滞缺陷并延长其寿命。

三、非整倍体细胞中累积了停滞的核糖体和RQC缺陷

利用一种可报告核糖体停滞的荧光蛋白系统，研究发现非整倍体细胞在进入静息期时会累积大量RQC中间产物。

Ribo-seq核糖体印迹分析证实，与二倍体细胞相比，静息的非整倍体细胞在全基因组多个已知会诱导停滞的密码子位点上表现出更高的核糖体占据率。

四、在二倍体中诱导核糖体停滞会破坏细胞静息和寿命

为了验证核糖体停滞与早衰表型的因果关系，研究人员在健康的二倍体细胞中通过低剂量翻译抑制剂或过表达停滞报告基因来人为诱导核糖体停滞。

结果显示，这些处理足以在二倍体细胞中复现非整倍体的细胞周期停滞缺陷，并同样导致其寿命缩短。

五、泛素代谢相关基因改变非整倍体的衰老表型

研究发现，过表达泛素代谢相关基因（如UBP6）可以缓解非整倍体的细胞周期停滞，而其蛋白酶体本身活性并未受损。

这表明非整倍体的问题可能源于泛素的可用性或循环受阻，而非蛋白酶体本身的活性缺陷。

六、复制RQC或泛素可缓解蛋白质稳态压力

研究观察到，衰老的非整倍体细胞内积累了大量以Hsp104为标志的蛋白质聚集体，并且泛素的分布呈现异常的斑点状。

通过上调RQC通路组分LTN1或多聚泛素基因UBI4的表达，可以显著减少蛋白质聚集，并部分恢复泛素的正常分布。

总结

本文通过酵母模型，系统地揭示了染色体重复通过扰乱核糖体质量控制（RQC）来加速细胞衰老的分子机制。研究表明，过量的mRNA翻译负荷导致RQC功能障碍、蛋白质聚集和泛素稳态失调，最终缩短了细胞寿命，为理解非整倍性相关疾病（如唐氏综合征）的过早衰老提供了重要的理论基础。