Oncogene | Polysome-seq应用：PIWIL1激活R2TP-mTORC1轴促进胃癌TOP mRNA翻译

胃癌是全球第五大癌症相关发病和死亡原因，其发病率在东亚地区最高。尽管手术、化疗及部分靶向治疗改善了患者预后，但现有靶点常在正常组织中表达，引发了脱靶毒性的担忧。

PIWI蛋白家族通常在生殖系中发挥关键作用，它们与piRNA结合形成复合物以调控基因表达。然而，PIWI蛋白在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中异常重新激活，并成为潜在的治疗靶点。

在通常缺乏piRNA的体细胞癌中，PIWI蛋白常通过不依赖piRNA的机制发挥促癌作用。尽管已有研究报道了PIWIL1在胃癌和胰腺癌中的一些piRNA非依赖性功能，但其是否以及如何通过其他机制调控基因表达仍不完全清楚。

2026年4月22日，上海科技大学石硕和池天团队在 Oncogene上发表了题为“PIWIL1 activates the R2TP-TELO2-mTORC1 axisindependently of piRNA to promote TOP mRNAtranslation in gastric cancer ”的研究论文。该研究发现PIWIL1在胃癌中不依赖其经典的piRNA结合功能，而是通过与R2TP-TELO2分子伴侣复合物相互作用，促进mTORC1的组装与激活，从而特异性增强5' TOP mRNA的翻译。

文章索引

【标题】PIWIL1 activates the R2TP-TELO2-mTORC1 axis independently of piRNA to promote TOP mRNA translation in gastric cancer

【发表期刊】Oncogene

【发表日期】2026年4月22日

【作者及团队】上海科技大学石硕和池天团队

【IF】7.3

研究结果

一、PIWIL1是胃癌细胞中TOP mRNA翻译所必需的

研究团队通过Ribo-seq核糖体印迹分析和Polysome-seq多聚核糖体测序等技术，发现在PIWIL1敲除的胃癌细胞中，大量编码核糖体蛋白和翻译因子的5' TOP mRNA的翻译效率显著下降，而其转录本水平并无改变。

这表明PIWIL1在胃癌细胞中，通过一个非经典的、不依赖于直接结合mRNA的机制，促进了TOP mRNA的翻译。

二、PIWIL1通过增强mTORC1通路促进TOP mRNA的翻译

研究发现，PIWIL1的缺失显著降低了mTORC1通路下游效应分子S6K的磷酸化水平，而过表达PIWIL1则能增强S6K的磷酸化。

此效应在多种癌细胞中均存在，但在小鼠睾丸中不存在，且该功能不依赖于PIWIL1的piRNA结合能力。

三、PIWIL1在胃癌细胞中与R2TP分子伴侣复合物相互作用

通过免疫沉淀-质谱联用（IP-MS）技术，研究人员在胃癌细胞中鉴定出PIWIL1的相互作用蛋白，发现其与R2TP分子伴侣复合物（包含RPAP3、RUVBL1/2和PIH1D1）存在相互作用。

R2TP复合物已知在mTORC1等激酶的组装和激活中发挥重要作用。

四、PIWIL1通过R2TP–TELO2轴促进mTORC1的组装

进一步的Co-IP实验证实，PIWIL1与R2TP复合物及其衔接蛋白TELO2相互作用，且这种作用是RNA非依赖性的。

PIWIL1的缺失会削弱R2TP与TELO2的结合，进而破坏mTOR与RAPTOR的结合，但不影响mTORC2的组装，最终特异性地促进了mTORC1的组装与激活。

五、PIWIL1的缺失使胃癌细胞对mTOR抑制剂敏感

细胞和动物实验结果表明，敲除PIWIL1显著增强了胃癌细胞对mTORC1抑制剂Torin 1的敏感性。

在裸鼠异种移植瘤模型中，PIWIL1敲除联合Torin 1治疗相比于单药治疗，能更有效地抑制肿瘤生长。

六、PIWIL1的表达与人类胃癌中的mTORC1活性正相关

对30例胃癌患者肿瘤样本的免疫组化分析显示，PIWIL1蛋白的表达水平与mTORC1活性标志物p-S6K的水平呈显著正相关。

这表明PIWIL1-mTORC1信号轴在临床胃癌样本中确实存在，并具有重要的临床意义。

总结

本研究揭示了PIWIL1在胃癌中不依赖piRNA的全新促癌机制，即通过与R2TP-TELO2分子伴侣复合物互作激活mTORC1信号通路，从而驱动TOP mRNA的翻译并促进肿瘤生长。这些发现不仅拓展了对PIWI蛋白功能的认知，也为胃癌的治疗提供了靶向PIWIL1与mTOR通路相结合的潜在新策略。