NC | Ribo-seq应用：核糖体mRNA结合通道介导特异性翻译的结构与分子基础

mRNA的翻译是基因表达的关键阶段，在所有生物过程中都发挥着核心作用。这一过程受到严密调控，使细胞能够快速响应环境变化和发育信号。

其关键调控元件包括翻译起始、延伸和终止因子，以及主要位于非翻译区（UTR）的特定mRNA特征。不同mRNA的翻译效率差异显著，并受到多种因素的影响，包括核糖体本身。

已有研究表明，特定核糖体蛋白（RPs）的表达不足、RPs的翻译后修饰以及rRNA的化学修饰等因素可导致翻译的异质性，这种“特化核糖体”的功能使细胞能够精细调节蛋白质翻译。然而，核糖体介导的调控机制，特别是小亚基（40S）内的核糖体蛋白如何直接与mRNA相互作用以影响翻译效率，其全貌和深层机制仍有待阐明。

2026年4月29日，以色列魏茨曼科学研究所Ada Yonath和Rivka Dikstein团队在Nature Communications上发表了题为“Structural and molecular basis of specialized translation mediated by the ribosome mRNA-binding channel”的研究论文。本研究通过结构生物学和转录组学方法，揭示了核糖体mRNA结合通道中的RPS26/eS26蛋白C末端如何通过与mRNA序列的特异性相互作用来选择性地调控翻译。

文章索引

【标题】Structural and molecular basis of specialized translation mediated by the ribosome mRNA-binding channel

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2026年4月29日

【作者及团队】以色列魏茨曼科学研究所Ada Yonath和Rivka Dikstein团队

【IF】15.7

研究结果

一、RPS26/eS26 C末端与不同mRNA结合时构象各异

通过冷冻电镜技术解析了核糖体与Kozak及TISU mRNA的复合物结构。

结果显示，在野生型核糖体中，RPS26/eS26的C末端与Kozak mRNA稳定结合，但在与TISU mRNA结合时则更具动态性。

而在RPS26/eS26 C末端缺失的突变体中，mRNA出口通道的尺寸发生改变，为RPS26/eS26对不同mRNA的差异性调控提供了结构基础。

二、RPS26dC突变导致翻译起始和延伸受损

采用翻译复合物测序（TCP-seq）技术，发现RPS26/eS26 C末端缺失（RPS26dC）的突变细胞翻译起始和延伸速率均减慢。

TCP-seq数据显示，突变体中48S起始复合物在5' UTR上积累，扫描变慢，且与mRNA的接触减少，表明起始复合物的稳定性下降。

三、核糖体起始位点占据模式依赖于mRNA序列背景和RPS26/eS26

通过Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现RPS26dC突变导致核糖体保护的mRNA片段长度从29-30nt转向更短的27nt，且这种变化具有转录本特异性。

翻译下调的mRNA在起始密码子上游的-1位富含胞嘧啶（C），该位点与18S rRNA的相互作用在突变体结构中被破坏，揭示了RPS26/eS26通过影响核糖体-mRNA相互作用来调控翻译效率。

四、核糖体mRNA通道驱动组蛋白mRNA的特异性翻译增强

分析发现，翻译下调最显著的是复制依赖性组蛋白mRNA，它们通常具有短5' UTR和弱Kozak序列。

然而，报告基因实验证实H2B和H3的短5' UTR包含一个强大的翻译增强子，其活性依赖于RPS26/eS26 C末端的-9至-16核苷酸区域，这揭示了组蛋白mRNA高效翻译的新机制。

五、RPS26/eS26 C末端与H2B mRNA相互作用的结构解析

解析了核糖体与H2B mRNA的复合物结构，进一步证实了RPS26/eS26 C末端与组蛋白5' UTR的相互作用。

结构对比显示，RPS26/eS26 C末端根据所结合的mRNA呈现出不同的构象，支持了其作为mRNA序列特异性动态调节器的模型。

六、RPS26/eS26 C末端对渗漏扫描的调控具有5' UTR长度依赖性

TIS-seq数据和报告基因实验表明，RPS26dC突变对渗漏扫描的影响取决于5' UTR的长度。

对于短5' UTR（如H2B），突变会增加渗漏扫描，而对于长5' UTR，突变反而会因扫描速度减慢而降低渗漏扫描。

七、基于H2B-5' UTR设计高效低渗漏的翻译元件

利用H2B 5' UTR的翻译增强特性，并将其与能减少渗漏扫描的TISU序列结合，成功设计出一种新型翻译表达盒。

该设计不仅保持了高翻译效率，还将渗漏扫描降至最低，为开发更安全、高效的mRNA疗法提供了有价值的工具。

总结

本研究深入揭示了核糖体通过其mRNA通道中的蛋白（如RPS26/eS26）与mRNA的直接相互作用，实现对特定基因翻译的选择性调控。这项工作不仅深化了我们对基因表达调控的理解，还利用其发现的规律，为设计更高效、更安全的mRNA疗法提供了创新的分子工具和理论基础。