NC | Poly(A)尾测序应用：Tent5a介导的胰岛素mRNA聚腺苷酸化调控胰腺β细胞功能

胰腺β细胞具有功能可塑性，能够通过动态适应来满足增加的代谢需求。最初，β细胞通过增强胰岛素的生产和分泌、扩大β细胞数量、激活未折叠蛋白反应（UPR）和改善线粒体功能来进行代偿。

然而，这种代偿阶段是不可持续的，长期的氧化和炎症应激会导致β细胞功能障碍。尽管驱动β细胞衰竭的分子途径已得到充分表征，但支持β细胞代偿的机制却仍不完全清楚。

转录后基因调控（PTGR）对于mRNA的成熟、运输、稳定性和翻译至关重要，而RNA结合蛋白（RBPs）在协调RNA加工和PTGR中发挥着关键作用。因此，RBPs是调节β细胞在代谢应激下代偿性增加胰岛素表达和分泌的候选因子。

2026年5月20日，苏黎世联邦理工学院Markus Stoffel团队在Nature Communications上发表了题为“Polyadenylation of insulin mRNA by Tent5a regulates pancreatic beta cells”的研究论文。该研究发现，非典型的细胞质核苷酸转移酶Tent5a在β细胞代偿性应激中表达上调，通过延长胰岛素mRNA的poly(A)尾来增强其稳定性，从而提高胰岛素的产量。

文章索引

【标题】Polyadenylation of Insulin mRNA by Tent5a regulates pancreatic beta cells

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2026年5月20日

【作者及团队】苏黎世联邦理工学院Markus Stoffel团队

【IF】15.7

研究结果

一、RNAi筛选锁定Tent5a为β细胞功能的关键调节蛋白

研究者针对1103个RBP进行了多参数RNAi筛选，评估其对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）和胰岛素含量的影响。

筛选结果不仅验证了已知蛋白，还首次发现敲低非经典多聚腺苷酸聚合酶Tent5a会导致胰岛素含量和分泌显著减少。

二、Tent5a表达水平与β细胞代偿状态密切相关

在肥胖且维持常血糖的代偿期小鼠模型中，Tent5a表达显著增加，而在发生失代偿和高血糖的Akita小鼠模型中，其表达则下降。

实验表明，核糖体碰撞诱导的应激能通过p38 MAPK途径上调Tent5a，而严重的内质网应激和糖脂毒性则会抑制其表达。

三、Tent5a通过延长poly(A)尾增加胰岛素mRNA的稳定性

通过Poly(A)尾测序，研究者发现Tent5a能特异性延长胰岛素（Ins1和Ins2）等分泌蛋白mRNA的poly(A)尾长度。

这种长尾修饰显著延长了胰岛素mRNA的半衰期，导致其在细胞内的转录本丰度和蛋白质含量大幅提升。

四、TENT5A在人类胰岛模型中表现出功能保护作用

研究者在人类胰岛微组织中过表达TENT5A，发现在糖毒性诱导的失代偿条件下，TENT5A能有效恢复并提高胰岛素含量。

相反，Tent5a敲除的INS-1E细胞表现出胰岛素mRNA稳定性下降和严重的胰岛素产量不足。

五、Tent5a协同增强内质网功能以支持胰岛素合成

转录组分析显示，Tent5a活性不仅直接稳定胰岛素mRNA，还能间接诱导内质网伴侣蛋白的表达并增加内质网体积。

这种协同作用为β细胞提供了更强的蛋白质折叠和处理能力，从而在不引发内质网应激的情况下应对增加的合成负荷。

六、Fndc3a/b介导Tent5a在内质网的定位与催化功能

蛋白质组学研究发现Tent5a通过与内质网锚定蛋白Fndc3a/b结合实现空间定位。

敲低Fndc3a/b会导致Tent5a脱离内质网，进而无法有效延长胰岛素mRNA的poly(A)尾，证明了这种空间相互作用对非经典细胞质多聚腺苷酸化至关重要。

总结

本文揭示了Tent5a通过Fndc3a/b定位在内质网，并对胰岛素mRNA进行非经典细胞质多聚腺苷酸化加工的全新机制。该调控通路在β细胞代谢代偿过程中起到了维持胰岛素稳态和增强内质网功能的关键作用，为理解β细胞从代偿到衰竭的转变提供了重要见解。