Mol Cell | Polysome profiling应用：长寿神药的“双刃剑”，脂肪新生是化解其毒性的关键

双胍类药物如二甲双胍和苯乙双胍已被证明在从无脊椎动物到脊椎动物的多种生物中具有显著的延寿效应。大量研究表明，二甲双胍类药物能在秀丽隐杆线虫、果蝇、小鼠等多种模式生物中延长健康寿命和总寿命。

人类流行病学研究也提示，在控制糖尿病影响后，使用二甲双胍与最大生存期增加和全因死亡率降低相关。无论其直接靶点为何，二甲双胍类药物的作用都共同指向细胞内还原性物质（如NADH和GSH）水平的升高。

虽然这种还原性物质的积累可能带来健康益处，但过度的电子压力会诱发适应不良的还原性应激，导致ATP耗竭和炎症等问题。此外，抑制mRNA翻译是另一种公认的延长寿命的策略，这表明其可能与二甲双胍介导的长寿通路存在交集。

2026年6月22日，麻省总医院Alexander A. Soukas团队在Molecular Cell上发表了题为“Reductive death is averted by a conserved de novo lipogenic switch” 的研究论文。该研究发现，新生脂肪生成通过一个保守的mRNA翻译转换机制，缓冲了由二甲双胍类药物介导的还原性应激。

文章索引

【标题】Reductive death is averted by a conserved de novo lipogenic switch

【发表期刊】Molecular Cell

【发表日期】2026年6月22日

【作者及团队】麻省总医院Alexander A. Soukas团队

【IF】16.6

研究结果

一、双胍类药物在抑制整体翻译的同时选择性保护脂肪合成基因的翻译

研究者通过全基因组RNAi筛选和Polysome profiling多聚核糖体分析发现，延寿剂量的苯乙双胍会显著降低整体翻译启动，但fasn-1和pod-2等脂肪合成基因的翻译效率（TE）却逆势升高。

这种翻译保护使得在整体蛋白合成下降的背景下，脂肪合成酶的水平得以维持或增加。

二、EIF3复合物亚基是介导脂肪合成基因翻译保护的关键因子

通过对56个翻译因子的筛选，研究确认了eIF3复合物亚基EGL-45和EIF-3.B通过直接结合pod-2来维持其在双胍类压力下的多聚核糖体占用。

缺失这些亚基会消除pod-2的翻译优势，并导致线虫在双胍类处理下出现生长抑制。

三、从头脂肪酸合成通过消耗过量的NADPH来防止还原性死亡

实验表明，抑制脂肪合成导致的双胍类致死效应并非源于脂质产物缺乏，而是因为无法消耗因代谢重塑产生的过量NADPH。

通过转基因表达NADPH氧化酶TPNOX消耗还原当量，可以有效挽救因脂肪合成受阻导致的还原应激和死亡。 

四、还原应激通过AAK-2/AMPK和SKN-1/NRF2信号通路调控细胞存亡

研究发现，脂肪合成受阻时的还原应激会导致AMPK活性意外崩溃和ATP耗竭，同时触发SKN-1介导的抗氧化反应过度激活。

调节这些应激响应因子或添加抗氧化剂NAC可以改变细胞对双胍类毒性的敏感性。

五、该还原应激缓冲机制在高等生物中具有高度保守性

在哺乳动物细胞系及原代人肝细胞中，抑制FASN或ACC同样会显著增强双胍类药物的细胞毒性，且这种协同致死作用可被TPNOX缓解。

这证明了从头脂肪酸合成作为还原应激缓冲器的功能从线虫到人类均高度保守。

总结

该研究确立了从头脂肪酸合成是应对双胍类药物诱导还原应激的必要防御机制，并识别出了由eIF3复合物控制的翻译开关。这一机制的发现不仅解释了代谢调节如何与蛋白合成控制协同维持细胞稳态，还揭示了脂肪合成在癌症治疗中作为一个可利用的氧化还原脆弱点。