Sci Adv | Polysome-seq应用：利用健康供体T细胞受体增强对肿瘤新抗原的识别与功能性应答

肿瘤新抗原是由体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，在CD8⁺T细胞识别并消除肿瘤细胞的过程中发挥着核心作用。尽管其具有巨大的治疗潜力，但准确识别免疫原性新抗原仍具挑战，仅有极少数突变能触发有效的天然T细胞反应。

微卫星稳定型（MSS）结直肠癌和肝细胞癌（HCC）的突变负荷通常较低，导致其对现有的免疫检查点疗法反应不佳。个性化疫苗虽然可以针对性地诱导免疫反应，但患者自身T细胞的适应性往往受到化疗和复杂肿瘤微环境的严重损害。

目前的计算预测算法在处理这类低突变率肿瘤时，往往难以精确区分出真正具有功能的免疫原性表位。因此，亟需开发新的技术平台来筛选高亲和力的T细胞受体，以弥补患者自身免疫反应的不足。

2026年4月17日，新加坡国立大学Gloryn Chia团队在Science Advances上发表了题为“Healthy donor T cell receptors expand functional neoantigen recognition beyond patient vaccination” 的研究论文。该研究发现，与接受新抗原疫苗接种的癌症患者相比，HLA匹配的健康供者的T细胞能够识别更广泛、更强的肿瘤新抗原。

文章索引

【标题】Healthy donor T cell receptors expand functional neoantigen recognition beyond patient vaccination

【发表期刊】Science Advances

【发表日期】2026年4月17日

【作者及团队】新加坡国立大学Gloryn Chia团队

【IF】12.5

研究结果

一、健康供体T细胞平台可预测患者对新抗原疫苗的反应

研究比较了患者接种疫苗前后及HLA匹配的健康供体的T细胞反应，结果显示疫苗能增强部分患者的T细胞反应，而健康供体的T细胞反应模式与疫苗接种后有反应的患者相似，甚至更强。

这表明健康供体T细胞可作为评估新抗原免疫原性和预测疫苗效果的有效平台。

二、健康供体T细胞识别出共享但更广泛的新抗原表位

通过对9名患者的185种新抗原表位进行筛选，发现患者T细胞仅对3种表位有反应，而健康供体T细胞识别出了16种免疫原性表位。

这表明健康供体拥有更强大的T细胞库，能够识别被患者免疫系统忽略的肿瘤新抗原。

三、健康供体来源的TCR可识别肿瘤并杀伤患者肿瘤细胞

研究将从健康供体T细胞中分离出的DDX19B M>V特异性TCR转导至患者A02的CD8⁺T细胞中。

结果显示，这些工程化的TCR-T细胞不仅能被相应的新抗原肽激活，还能特异性识别并高效杀伤携带该突变的患者自体肿瘤细胞。

四、健康供体来源的TCR-T细胞能有效杀伤患者来源的肿瘤类器官

研究人员从患者C23的肿瘤中建立了表达MOCOS S>L突变的类器官模型，该突变通过RNA测序和Polysome-seq多聚核糖体测序得到确认。

将健康供体来源的MOCOS S>L特异性TCR转导至T细胞后，这些TCR-T细胞在体外共培养实验中表现出对该患者肿瘤类器官的特异性识别和强大的杀伤能力。

总结

该研究通过直接比较癌症患者与健康供体对新抗原的T细胞反应，揭示了即使在疫苗接种后，患者自身的T细胞应答仍然存在固有的局限性。研究提出了一种创新性互补策略，即利用HLA匹配的健康供体T细胞库来筛选免疫原性新抗原，并从中获取高效的TCR用于过继性细胞治疗，从而为克服癌症疫苗应答不足和开发更有效的个体化免疫疗法提供了新途径。