Oncogene | Polysome profiling应用：由circSLIT2翻译的新型SLIT2异构体抑制胃癌神经侵袭

胃癌是全球范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其死亡率在各类癌症中高居前列。由于胃癌早期临床症状不明显，多数患者在确诊时已处于进展期，导致预后极差。

神经侵犯是指癌细胞浸润至周围神经的病理过程，它为肿瘤的扩散提供了另一条途径，是胃癌患者预后不良和生存期缩短的独立预测因素。越来越多的证据表明，神经与肿瘤之间的双向相互作用在肿瘤进展中起着关键作用，这可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。

环状RNA（circRNA）是一类具有闭合环状结构的非编码RNA，在多种癌症的发生发展中发挥重要作用。然而，circRNA在胃癌神经侵犯过程中的具体表达模式、生物学功能以及介导神经-肿瘤细胞相互作用的分子机制仍有待阐明。

2026年6月26日，南京医科大学第一附属医院夏义文和王林俊团队在Oncogene上发表了题为“A novel circSLIT2-encoded SLIT2 isoform suppresses neural invasion in gastric cancer” 的研究论文。该研究发现circSLIT2在伴有神经侵袭的胃癌组织中表达下调，且其编码的一种新肽SLIT2-284aa能够抑制胃癌细胞的神经侵袭。

文章索引

【标题】A novel circSLIT2-encoded SLIT2 isoform suppresses neural invasion in gastric cancer

【发表期刊】Oncogene

【发表日期】2026年6月26日

【作者及团队】南京医科大学第一附属医院夏义文和王林俊团队

【IF】7.3

研究结果

一、CircSLIT2在伴有神经侵袭的胃癌中下调，其低表达与不良预后相关

通过ceRNA芯片和qRT-PCR分析，发现在伴有神经侵袭的胃癌组织和胃癌细胞系中，circSLIT2表达显著降低。

临床数据生存分析表明，circSLIT2的高表达与胃癌患者更好的总生存率相关。

二、CircSLIT2在体外和体内均抑制胃癌细胞的神经侵袭

通过共培养Transwell实验和背根神经节-胃癌细胞共培养模型，证明过表达circSLIT2可削弱胃癌细胞的迁移和神经亲和力。

在小鼠体内坐骨神经侵袭模型中，circSLIT2同样表现出对胃癌神经侵袭的抑制作用。

三、CircSLIT2编码一种新型的SLIT2-284aa蛋白

研究团队通过双荧光素酶报告基因分析和Polysome profiling多聚核糖体分析，验证了circSLIT2内部核糖体进入位点的活性。

进一步通过质谱和Western blot确认了circSLIT2能够翻译产生一个284个氨基酸的新型多肽SLIT2-284aa，且该多肽在胃癌中表达下调。

四、SLIT2-284aa介导了对胃癌神经侵袭的抑制作用

在低表达circSLIT2的细胞中分别转染野生型和ATG突变的circSLIT2质粒，发现只有野生型能恢复SLIT2-284aa的表达并抑制细胞迁移和神经侵袭。

此外，直接过表达线性SLIT2-284aa也能逆转敲低circSLIT2所导致的侵袭表型。

五、SLIT2-284aa通过结合ROBO1促进其细胞膜定位

免疫共沉淀实验证实SLIT2-284aa与ROBO1存在相互作用，且能通过抑制ROBO1的内吞作用促进其在细胞膜上的定位。

该过程不依赖于ROBO1蛋白表达水平的改变，而是调控其亚细胞分布。

六、SLIT2-284aa通过增强ROBO1与RhoGDI1的结合来抑制RhoA活化

研究发现SLIT2-284aa增强了ROBO1与RhoGDI1的结合，进而抑制RhoGDI1的Ser174位点磷酸化。

这一机制减少了RhoA从RhoGDI1的释放，从而抑制了RhoA的活性。

七、SLIT2启动子高甲基化导致circSLIT2表达降低

通过甲基化特异性PCR及去甲基化药物处理实验，研究证实SLIT2启动子的高甲基化导致了circSLIT2及其编码蛋白的低表达。

这揭示了表观遗传调控在circSLIT2表达异常中的关键作用。

总结

本研究鉴定出一种在胃癌神经侵袭中表达下调的新型环状RNA circSLIT2，其低表达源于启动子高甲基化。CircSLIT2通过翻译产生新型多肽SLIT2-284aa，促进ROBO1膜定位并招募RhoGDI1抑制RhoA活化，最终抑制胃癌的神经侵袭，这为开发基于环状RNA的抗肿瘤策略提供了新思路。