Vita | Ribo-seq应用：复旦大学蓝斐/蔡加彬发现密码子定义的翻译程序驱动RAS诱导的癌症进展与耐药性

密码子使用偏好性影响蛋白质翻译效率，但抑癌/癌基因信号如何利用密码子选择性翻译调控肿瘤进展仍存在许多未知。肿瘤细胞通常需要重新编程蛋白质合成，以满足其失控增殖带来的巨大代谢需求。

在中心法则翻译调控层面，RNA修饰与tRNA丰度的变化已被证明可以调控特定密码子的解码效率。然而，肿瘤核心驱动突变（如RAS-MAPK通路）是否以及如何通过底层密码子解码程序来特异性调控蛋白质稳态、促进肿瘤恶性进展及介导靶向治疗耐药，是肿瘤生物学领域待解决的重要科学问题。

因此，深入解析RAS信号通路在密码子翻译层面的精细调控机制，对于阐明肿瘤耐药新机制以及开发协同靶向治疗策略具有重大科学机制意义与临床应用价值。

2026年8月10日，复旦大学蓝斐团队与复旦大学附属中山医院蔡加彬团队合作在Vita上发表了题为“A codon-defined translational program promotes RAS-driven cancer progression and drug resistance”的研究论文。该研究揭示了RAS-MAPK信号通路通过调控METTL13介导的eEF1A甲基化，特异性增强稀有精氨酸密码子CGA的解码效率，从而促进关键致癌蛋白的翻译。

文章索引

【标题】A codon-defined translational program promotes RAS-driven cancer progression and drug resistance

【发表期刊】Vita

【发表日期】2026年8月10日

【作者及团队】复旦大学蓝斐和蔡加彬团队

研究结果

一、RAS信号特异性激活稀有精氨酸密码子CGA的翻译

通过对多种癌基因转化的细胞系进行Ribo-seq核糖体印迹分析和蛋白质组学分析，研究发现RAS-MAPK信号激活能特异性地降低多聚核糖体在稀有精氨酸密码子CGA处的停留时间，从而提高其翻译效率。

这些CGA富集的基因主要编码核糖体蛋白、RNA剪接因子和细胞周期调控因子等促进肿瘤恶性的关键蛋白。

二、增强的CGA解码促进RAS驱动的肿瘤发生和耐药性

研究者构建了“CGA指数”并利用患者来源的类器官（PDOs）和临床数据验证，发现高CGA指数与RAS突变、肿瘤复发及不良预后显著相关。

在KRAS抑制剂处理后，少数维持高CGA翻译活性的细胞能够逃逸并持续增殖，提示CGA翻译是药物耐药的关键驱动因素。

三、RAS信号通过METTL13-eEF1A K55me2轴增强CGA翻译

通过CRISPR-Cas9筛选和功能验证，研究确定甲基转移酶METTL13是RAS驱动细胞生长所必需的关键因子。

机制上，METTL13通过催化翻译延伸因子eEF1A的K55位点发生二甲基化（K55me2），特异性地促进了解码CGA的tRNA_UCG在多聚核糖体上的结合效率，从而加速CGA密码子的翻译。

四、RAS驱动的肿瘤发生需要RSK介导的METTL13磷酸化

研究发现RAS-MAPK通路的下游效应激酶RSK能够直接磷酸化METTL13的S267位点。

这一磷酸化修饰不仅通过抑制其降解来增强METTL13的蛋白稳定性，还显著提升其催化eEF1A K55甲基化的活性，对于RAS驱动的肿瘤发生至关重要。

五、METTL13-CGA轴维持RAS-MAPK驱动的PDOs中的增殖性存留细胞

在RAS驱动的PDOs模型中，通过CRISPR-Cas9敲除METTL13能显著抑制增殖细胞群体的比例并阻碍类器官生长。

重要的是，在RAS通路抑制剂处理后，敲除METTL13能够有效清除那些具有高增殖活性的残余存留细胞。

六、靶向METTL13可克服RAS驱动肿瘤的治疗耐药性

在PDOs和动物模型中，抑制METTL13不仅能显著增强RAS抑制剂的敏感性，还能有效克服内在性和获得性耐药。

与现有的临床联合用药方案相比，联合靶向METTL13和RAS通路展现出更优越且更普适的肿瘤抑制效果。

总结

本研究系统地揭示了RAS-MAPK信号通路如何通过一个新颖的RSK-METTL13-eEF1A磷酸化-甲基化级联反应，选择性地激活一个由稀有密码子CGA定义的翻译程序，从而协同上调一系列促癌蛋白的表达。这项工作不仅阐明了信号转导与密码子特异性翻译之间此前未知的联系，还验证了METTL13作为一个极具潜力的治疗靶点，为开发针对RAS驱动癌症的持久性疗法提供了新的理论基础和策略方向。