CDD | Polysome profiling应用：空气污染物PM2.5通过影响PGK1的翻译，促进非小细胞肺癌的恶性进展

导读

PM2.5空气污染是全球健康问题，含有无机物和有机物，其中PAHs占80%，与肺癌的发病率和死亡率增加密切相关，被列为Ⅰ类致癌物。

PM2.5的不良肺部效应机制包括炎症、表观遗传修饰、氧化应激和DNA损伤，但多集中于急性细胞损伤，针对其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用研究较少。

RNA修饰是RNA分子中发生的化学变化，目前已发现真核生物RNA中超过170种修饰。其中，m6A、m5C等修饰在基因表达、翻译调控和细胞代谢中发挥重要作用。

tRNA是修饰最多的RNA类型，占比超85%，对稳定性、密码子识别及蛋白质合成至关重要。tRNA中的2'-O-甲基腺苷（Am）修饰由FTSJ1催化，其在非小细胞肺癌中水平下降，且FTSJ1下调促进了恶性表型。然而，FTSJ1在其中的具体作用及其是否参与PM2.5致癌机制仍不清楚。

2024年12月18日，深圳大学医学院Rihong Zhai团队在Cell Death & Disease上发表了一篇题为“Downregulation of tRNA methyltransferase FTSJ1 by PM2.5 promotes glycolysis and malignancy of NSCLC via facilitating PGK1 expression and translation”的论文，发现PM2.5抑制了FTSJ1的表达，增强了非小细胞肺癌的恶性表型及糖酵解重编程，强调FTSJ1的上调可能是对抗非小细胞肺癌的一种有前景的治疗策略。

文章索引

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研究结果

一. PM2.5抑制了FTSJ1在体内外的表达

PM2.5显著抑制了大鼠肺组织和人类细胞中FTSJ1的mRNA和蛋白表达水平，并降低了由FTSJ1催化的tRNA Am修饰水平，且该抑制作用呈剂量依赖性。

二. PM2.5加速了BEAS-2B细胞和NSCLC细胞的糖酵解代谢

作者发现低浓度PM2.5也能以剂量依赖方式促进BEAS-2B和NSCLC细胞的糖酵解代谢，增加乳酸和丙酮酸生成，并且糖酵解抑制剂2-DG能显著阻断这一过程。

三. FTSJ1下调增强了NSCLC细胞的糖酵解代谢

FTSJ1过表达显著降低了A549和H358细胞的乳酸和丙酮酸产量，而FTSJ1敲低则增加了这些代谢产物的生成。

FTSJ1过表达减少了糖酵解通量（ECAR），而敲低则增加了ECAR。PM2.5通过下调FTSJ1，可能促进NSCLC的糖酵解代谢，从而推动癌变。

四. 糖酵解基因PGK1是FTSJ1的直接靶标

作者利用Ribo-seq核糖体印迹分析探究了PM2.5暴露下糖酵解相关基因的翻译效率（TE），发现FTSJ1上调抑制PGK1和LDHA的表达，而敲低FTSJ1则增加其表达。

实验验证了FTSJ1过表达抑制PGK1蛋白表达，敲低FTSJ1则提高PGK1蛋白水平。这些结果表明PGK1可能是FTSJ1的主要靶标，参与PM2.5诱导的致癌过程。

五. FTSJ1通过PGK1依赖的方式调控非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的增殖和有氧糖酵解

研究发现，FTSJ1通过与PGK1相互作用，调控非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的糖酵解代谢和增殖。FTSJ1的过表达显著逆转了PGK1在细胞增殖和L-乳酸、丙酮酸生成中的作用。

六. FTSJ1调控PGK1 mRNA在非小细胞肺癌细胞核糖体上的翻译

FTSJ1通过调节PGK1的翻译来控制其在NSCLC细胞中的表达。作者利用Polysome profiling多聚核糖体分析后测序显示，过表达FTSJ1减少了多聚核糖体中的PGK1 mRNA，表明PGK1翻译减少，而下调FTSJ1则增加了多聚核糖体中的PGK1 mRNA，提示PGK1翻译启动增加。

七. FTSJ1调控PGK1启动子区域H3K27ac的丰度

FTSJ1通过增加PGK1启动子区域H3K27ac修饰水平，表观遗传地调控PGK1的表达。

ChIP实验发现FTSJ1在PGK1启动子区域有两个结合位点，FTSJ1敲低后，PGK1启动子区的H3K27ac水平显著升高。

八. FTSJ1表达水平与NSCLC患者肿瘤组织中的糖酵解代谢相关

研究发现，FTSJ1表达水平与NSCLC肿瘤组织中的糖酵解代谢相关。

FTSJ1表达较高的肿瘤SUVmax值较低，而FTSJ1表达较低的肿瘤SUVmax值较高，且FTSJ1与PGK1的表达呈负相关，表明肿瘤中FTSJ1表达较低可能反映了较高的糖酵解代谢水平。

总结

本文发现PM2.5暴露通过下调tRNA甲基转移酶FTSJ1，增强NSCLC细胞的糖酵解代谢，促进细胞增殖。该研究揭示了FTSJ1在NSCLC糖酵解中的新功能，表明上调FTSJ1可能成为潜在的治疗策略。