Cell大综述 | 芝加哥大学何川解析RNA修饰在基因调控中的功能与通路

细胞内的RNA分子普遍存在化学修饰，迄今已发现超过170种修饰类型。这些修饰及其效应蛋白（写入蛋白、擦除蛋白和读取蛋白）构成了基因表达调控的新层次。

它们不仅在转录后水平调控RNA从加工、剪接到翻译和降解的整个生命周期，还在转录水平通过调控染色质相关RNA，影响局部染色质状态和转录复合体。

这种调控在细胞状态转换、信号传导、免疫应答和应激适应等动态生物学过程中尤为关键。近期，RNA修饰领域的研究热点已从转录后调控扩展至转录调控，重新定义了我们对基因表达的理解。

2026年3月19日，芝加哥大学何川和新加坡国立大学Jiangbo Wei在Cell上发表了题为“RNA modifications in gene regulation: Functions and pathways”的综述文章。该文系统总结了mRNA修饰的功能意义、染色质相关调控RNA修饰在转录调控中的新兴作用，以及指导未来研究的机制洞见，并强调了这些基础发现如何催化新型治疗策略的开发。

综述整理

一、转录后调控：mRNA修饰与效应蛋白

mRNA修饰的调控功能主要由其读取蛋白（readers）介导，这些蛋白识别修饰位点，进而影响mRNA的加工、剪接、核输出、稳定性和翻译等过程。

1.1） N⁶-甲基腺苷（m⁶A）

m⁶A是真核生物mRNA中最丰富、研究最深入的内部修饰，平均每个转录本有2-3个位点，主要富集在终止密码子附近和3' UTR区域。

• 核心调控网络：

  
  

  i. 写入蛋白 (Writers)：主要由METTL3-METTL14核心复合体负责共转录或转录后地将甲基集团写入mRNA的特定位点。

  
  

  ii. 擦除蛋白 (Erasers)：FTO和ALKBH5能够动态地擦除m⁶A修饰，使其具有可逆性。

  
  

  iii. 阅读蛋白 (Readers)：主要由YTH结构域家族蛋白 (YTHDF1/2/3, YTHDC1/2) 和IGF2BP家族蛋白等组成，负责解读m⁶A信号并执行下游功能。

  
  

• 经典功能模型：

  
  

  i. 促进降解：胞质中的YTHDF2是m⁶A介导的mRNA降解的主要执行者，它识别m⁶A修饰的转录本并将其招募到P-body等降解中心

  
  

  ii. 促进翻译：在特定情境下，YTHDF1能够识别m⁶A并促进靶标mRNA的翻译。

  
  

  iii. 增强稳定：IGF2BP蛋白则主要通过识别m⁶A来保护靶标mRNA不被降解，从而增强其稳定性。

  
  

• m⁶A沉积的特异性: 尽管存在保守的DRACH基序，但只有约5%的位点被甲基化。近期研究发现，外显子连接复合物（EJC）及其相关蛋白作为m⁶A抑制器，通过空间位阻阻止了甲基转移酶在大部分外显子连接处的结合，从而解释了m⁶A为何富集在长外显子和3' UTR区域。

  
  

1.2） m⁶A在发育和疾病中的功能

m⁶A通过介导快速的转录组重编程，在细胞命运决定、器官发育和免疫应答等动态过程中发挥关键作用。

• 发育与干细胞: m⁶A通过促进多能性因子转录本的降解，对胚胎干细胞的命运转换至关重要，METTL3或FTO的缺失会导致小鼠胚胎致死。

  
  

• 免疫调控与肿瘤微环境（TME）: m⁶A通路蛋白在几乎所有免疫细胞中都扮演着关键角色。因此，靶向m⁶A通路蛋白（特别是YTHDF1/2）已成为极具前景的肿瘤免疫治疗策略。

  
  

• 代谢与神经功能: m⁶A通路与肥胖、糖尿病等代谢紊乱密切相关。FTO作为首个通过GWAS发现的肥胖基因，其功能主要通过调控m⁶A通路实现。在神经系统中，m⁶A对神经干细胞的增殖分化、学习和记忆的形成至关重要。

  
  

  

  
  

1.3） 其他mRNA修饰

• 假尿苷（Ψ）: 作为“第五种核苷酸”，Ψ能影响RNA结构、翻译保真度和终止密码子通读。在mRNA疫苗中，m¹Ψ修饰被广泛用于增强RNA稳定性和降低免疫原性。

  
  

• 2'-O-甲基化（N_m）: 能稳定RNA结构，影响RBP结合，调节翻译延伸和剪接。

  
  

• 5-甲基胞嘧啶（m⁵C）: 其读取器（如ALYREF、YBX1）能调节mRNA的核输出、稳定性和翻译。

  
  

• N⁷-甲基鸟苷（m⁷G）: 除了5'端帽子结构，内部m⁷G修饰也能促进翻译。QKI等读取器能将m⁷G修饰的mRNA转运至应激颗粒。

二、染色质与转录调控：RNA修饰的新前沿

自2020年以来，该领域的一个范式转变是发现了RNA修饰在转录调控中的核心作用。

染色质相关调控RNA（carRNAs），如增强子RNA（eRNAs）和重复序列RNA，也带有m⁶A和m⁵C等修饰。

这些修饰被核内读取器识别，进而招募染色质重塑因子、组蛋白修饰酶或RNA降解机器，从而在顺式调控局部染色质状态和基因转录。

2.1） m⁶A介导的转录调控

• 与RNA降解机器的互作: 核内m⁶A读取器YTHDC1能招募NEXT复合体，促进被标记carRNA的降解，导致染色质浓缩和基因沉默。

  
  

• 与组蛋白修饰的互作: YTHDC1还能招募SETDB1等组蛋白甲基转移酶，沉积抑制性组蛋白标记（如H3K9me3），从而抑制转录。

  
  

• FTO的拮抗作用: FTO能够擦除carRNA上的m⁶A，从而逆转上述抑制效应，促进染色质开放和基因激活。这一机制在动植物中均发挥重要作用，例如，在水稻中异源表达FTO能显著提高作物产量。

  
  

2.2） m⁵C介导的转录调控

m⁵C是第二个被发现参与染色质调控的carRNA修饰。在造血系统中，重复序列RNA上的m⁵C被MBD6识别，后者招募BAP1去泛素化酶复合体，去除抑制性的H2AK119ub标记，从而促进染色质开放。

TET2酶可以通过氧化m⁵C来拮抗这一过程，TET2突变是多种血液肿瘤的驱动因素，而MBD6已成为治疗这类肿瘤的潜在靶点。

三、染色质调控中的RNA调控元件

除了化学修饰，carRNA还包含多种调控元件，与染色质调控因子相互作用。

• RNA二级结构: G-四链体等特殊结构可作为动态支架，招募Nucleolin等蛋白调控转录。

  
  

• 小非编码RNA: piRNA、miRNA等小RNA可通过碱基配对靶向carRNA，引导AGO蛋白等效应复合物至特定基因座，调控局部染色质状态。

  
  

这些RNA调控元件与化学修饰相互作用，形成一个复杂、多层次的转录调控网络。

总结与展望

RNA修饰领域正经历从转录后到转录调控的范式转变，m⁶A等修饰不仅调控mRNA的命运，更在染色质层面协调着大规模的基因表达程序。本文提出了一个统一的原理：m⁶A最初可能作为一种宿主防御机制来抑制转座子RNA，用于在转录和转录后水平上协同调控成百上千个基因的表达，以响应发育和环境信号。

未来的研究重点将是：1) 利用单细胞、长读长和空间分辨等新技术，绘制更精细的动态修饰图谱；2) 鉴定更多carRNA修饰及其效应蛋白，阐明它们在染色质调控中的作用机制；3) 开发针对RNA修饰通路蛋白（特别是YTHDF家族）的高效、特异性抑制剂。这些药物不仅在癌症免疫治疗中展现巨大潜力，也有望用于干细胞治疗和代谢疾病的干预，为精准医学开辟新的道路。