综述 | 张莹/侍骏超/张云芳解读RNA修饰在疾病诊断与细胞通讯中的新功能

RNA修饰作为一种动态的调控密码，深刻影响着RNA的结构、功能和命运。长期以来，RNA降解产生的修饰核苷被认为是代谢废物，但新近的研究表明，它们不仅是稳定的生物标志物，还是参与代谢和生殖调控的活性信号分子。随着高灵敏度检测方法的进步，利用这些修饰核苷进行临床诊断和疾病监测的前景日益明朗。

2026年3月17日，北京师范大学张莹、中国科学院北京基因组研究所侍骏超与同济大学张云芳团队在Trends in Endocrinology & Metabolism上联合发表了题为“RNA modifications: disease biomarkers and signaling molecules”的文章。该文探讨了RNA修饰作为生殖和内分泌疾病生物标志物的潜力，并深入讨论了修饰核苷作为信号分子的下游调控作用，揭示了这些稳定的化学标记如何跨越RNA降解的终点，成为连接代谢与信号传导的桥梁。

内容整理

一、RNA修饰密码：一种新型的临床诊断标志物

1.1) RNA修饰密码的形成与解读

超过170种已知的RNA修饰共同构成了一套复杂的RNA修饰密码。这套密码由特定的酶（“写入器”和“擦除器”）动态调控，并被效应蛋白（“读取器”）解读，从而响应细胞内外的环境变化（如代谢状态）。

当这种调控失衡时，就会产生疾病特异性的修饰图谱，这些图谱可在体液中检测到，为精准诊断提供了新的可能。

1.2) LC-MS/MS技术：解码RNA修饰的利器

即使RNA被降解为单个核苷，其修饰信息依然存在。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术能够同时、定量地检测多种RNA修饰，已成为解码RNA修饰密码的强大工具。

• 临床前研究: 在高脂饮食（HFD）诱导的小鼠模型中，LC-MS/MS检测到其精子tRNA源小RNA（tsRNA）上的m⁵C和m²G修饰水平升高，这种变化介导了代谢紊乱的代际遗传。

  
  

• 临床应用潜力: 通过对血液、精液和尿液等体液样本的分析，研究人员已发现多种疾病特异性的修饰谱。

  
  

1.3) RNA修饰作为疾病生物标志物

• 多囊卵巢综合征 (PCOS): 外周血中m⁶A和m⁷G的组合 panel 在PCOS诊断中的准确率超过93%，优于传统临床指标。

  
  

• 肺动脉高压: 外周血中7种RNA修饰的组合特征能够以约90%的准确率区分肺动脉高压及其亚型。

  
  

• 男性不育: 精液中13种RNA修饰的组合特征与精子活力密切相关，可用于评估弱精症和畸精症。

  
  

这些研究表明，RNA修饰谱作为一种化学性质稳定、信息丰富的生物标志物，在提供疾病诊断和分型的微创检测手段方面具有巨大潜力。

二、修饰核苷：从代谢废物到信号分子

传统观点认为，RNA降解产生的修饰核苷是无功能的代谢终产物，最终通过尿液排出。

然而，最新的质谱研究发现修饰核苷在血浆和尿液中含量极高，甚至超过了未修饰的核苷，这表明它们可能不仅仅是代谢废物，而是具有主动的生理功能。

2.1) 细胞外m⁶A作为内源性受体激动剂

研究发现，应激条件下细胞会向胞外释放大量的m⁶A，这些细胞外的m⁶A能够作为人腺苷A3受体（hA3R）的内源性激动剂，其效力比天然配体腺苷高出近十倍。

结合受体后，m⁶A能够激活ERK信号通路和钙离子瞬变，从而在过敏和炎症等场景中发挥信号调节作用。

2.2) 细胞外i⁶A的重掺入与“表观转录组播种”

除了作为信号分子，一些细胞外的修饰核苷还能被其他细胞摄取并重新整合到RNA中。

例如，细胞外的N⁶-异戊烯基腺苷（i⁶A）能够进入细胞，并共转录地掺入到rRNA中，这种错误掺入会干扰翻译功能，最终导致细胞死亡。

这一发现提出了一个全新的概念——“表观转录组播种（epitranscriptomic seeding）”，即一种细胞（如应激的肝细胞）可以通过释放修饰核苷，直接影响另一种细胞（如胰岛β细胞）的RNA修饰图谱和基因表达程序。

在生殖领域，卵泡液中的修饰核苷可能通过这种方式影响颗粒细胞功能和卵母细胞成熟，从而与PCOS等疾病的发生发展相关。

2.3) 修饰核苷的清除通路

为了防止修饰核苷的潜在毒性，细胞进化出了一套保守的清除通路，腺苷激酶（ADK）首先磷酸化m⁶A、i⁶A等修饰腺苷，随后ADAL家族的脱氨酶将其转化为次黄嘌呤单磷酸，使其重新进入细胞代谢循环。

这一ADK/ADAL通路的失调会损害细胞对修饰腺苷的处理能力，并扰乱脂质代谢。

总结与展望

RNA修饰的研究正从细胞内功能扩展至细胞间的信号通讯。修饰核苷作为RNA降解的产物，不仅是反映上游酶活性的高价值诊断标志物，更是一种前所未见的信号分子，构成了连接代谢、RNA生物学和内分泌学的新桥梁。

未来的研究重点将是系统性地绘制“修饰核苷-受体”互作网络，并探索其在内分泌系统（如卵巢、睾丸）中的具体功能。结合LC-MS/MS高通量检测技术和人工智能算法，我们有望重新定义代谢信息的编码、传递和干预方式，为内分泌及相关疾病的精准监测和治疗带来革命性的变革。