CDD | Polysome profiling应用：祝辉/郭雪江/李妍揭示PTEN家族成员TPTE在精子发生中的功能与调控机制

精子发生（Spermatogenesis）是一个复杂的生物学过程，涉及精原细胞的有丝分裂、精母细胞的减数分裂和精子细胞的变形分化。在减数分裂期间，DNA双链断裂（DSB）的形成和修复对于同源重组至关重要，任何缺陷都可能导致细胞凋亡。

在精子细胞变形阶段，细胞会经历剧烈的形态学变化，如细胞核浓缩、鞭毛组装和顶体形成，最终发育成成熟的精子。磷脂酰肌醇（PIPs）是细胞膜上的重要信号分子，其中磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸（PI(4,5)P₂）含量最丰富，在多种细胞功能中发挥调节作用。

PI(4,5)P₂可以通过磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（PI(3,4,5)P₃）经磷酸酶去磷酸化产生。然而，在精子发生过程中，催化生成PI(4,5)P₂的关键磷酸酶及其功能尚未被深入研究。

2026年3月25日，南京医科大学祝辉、郭雪江和李妍团队合作，在Cell Death & Disease 上发表了题为“TPTE, a testis-specific PTEN family member, drives spermatogenesis via PI(4,5)P₂ synthesis”的研究论文。该研究发现睾丸特异性磷酸酶TPTE能够催化生成PI(4,5)P₂，并通过抑制AKT/mTOR信号通路在精子发生中发挥关键作用。

文章索引

【标题】 TPTE, a testis-specific PTEN family member, drives spermatogenesis via PI(4,5)P₂ synthesis

【发表期刊】 Cell Death and Disease

【发表日期】 2026年3月25日

【作者及团队】南京医科大学祝辉、郭雪江和李妍团队

【IF】 9.6

研究结果

一、TPTE是生殖细胞特异性的PI(3,4,5)P₃磷酸酶

通过免疫荧光和RT-PCR分析，研究团队证实TPTE在睾丸生殖细胞中特异性高表达，且在非梗阻性无精子症患者中显著下调。

体外生化实验表明，TPTE利用其磷酸酶结构域催化PI(3,4,5)P₃去磷酸化生成PI(4,5)P₂。

二、TPTE缺失导致雄性小鼠生育力受损

通过CRISPR/Cas9技术构建的TPTE敲除小鼠表现出雄性亚生育力，其窝仔数显著减少。

精子质量分析显示，敲除鼠的附睾精子密度、总数、活力和前向运动能力均显著下降，且精子尾部畸形率显著增高。

三、TPTE通过AKT/mTOR通路调控减数分裂中的DNA修复

TPTE缺失导致减数分裂I期精母细胞凋亡增加，同源染色体联会异常，以及DNA双链断裂（DSB）修复缺陷。

机制上，TPTE缺失引起下游AKT/mTOR信号通路过度活化，进而抑制了DSB修复关键蛋白RAD50的表达，最终影响了减数分裂的正常进行。

四、TPTE缺失导致精子鞭毛发育缺陷

透射电镜和免疫荧光分析显示，TPTE缺失小鼠的精子鞭毛结构紊乱，表现为微管和外致密纤维排列异常。

这种结构缺陷源于精子形成阶段的异常，导致了精子尾部畸形和运动能力丧失。

五、TPTE通过调控多聚核糖体翻译影响鞭毛形成

通过蛋白质组学和Polysome profiling多聚核糖体分析，作者发现TPTE缺失导致圆形精子细胞中微管负调节因子PDLIM1的翻译效率异常升高。

TPTE通过维持PI(4,5)P₂水平抑制AKT/mTOR通路，从而防止PDLIM1的过度翻译，确保鞭毛的正常组装。

总结

本研究证明了睾丸特异性蛋白TPTE通过合成PI(4,5)P₂并负向调控AKT/mTOR通路，协同保障了精母细胞的DNA修复和精子细胞的鞭毛发育。该成果阐明了非梗阻性无精症（NOA）患者中TPTE下调的致病机理，为男性不育的分子诊断提供了潜在靶点。