Sci Adv | Poly(A)尾测序应用：调控MASLD进展的转录后重编程机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球范围内极其普遍的慢性肝病，影响着近20亿人的健康。该疾病包含从单纯性肝脂肪变性（SLD）到严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的连续演变过程。

长期高脂肪饮食摄入诱导的代谢压力是推动MASLD发生及其向肝硬化和肝细胞癌进展的关键驱动力。这种持续的代谢压力会诱发肝细胞产生慢性内质网应激，并进一步激活未折叠蛋白反应以试图维持稳态。

尽管学术界对急性内质网应激下的转录响应已有深入研究，但肝细胞如何通过转录后机制适配慢性内质网应激仍不明确。深入探索慢性压力下的基因表达重编程机制，对于寻找预防肝脏疾病恶化及肿瘤发生的治疗新策略具有重要意义。

2026年4月3日，西班牙巴塞罗那生物医学研究所Raul Mendez、Mercedes Fernandez与Patrick Aloy团队合作，在Science Advances上发表了题为“Posttranscriptional reprogramming controls MASLD progression through chronic ER stress adaptation”的研究论文。研究发现CPEB4介导的转录后重编程是肝细胞适配慢性内质网应激的核心机制，它通过延长特定mRNA的多聚腺苷酸尾来激活翻译。

文章索引

【标题】Posttranscriptional reprogramming controls MASLD progression through chronic ER stress adaptation

【发表期刊】Science Advances

【发表日期】2026年4月3日

【作者及团队】 西班牙巴塞罗那生物医学研究所Raul Mendez、Mercedes Fernandez与Patrick Aloy团队

【IF】12.5

研究结果

一、CPEB4水平与人类MASH严重程度呈负相关

通过对肥胖患者肝脏样本的免疫组化分析，研究发现虽然早期脂肪变性（SLD）阶段CPEB4表达升高，但随疾病进展至MASH阶段，CPEB4显著下降达92%。

低水平的CPEB4与肝功能受损指标及严重的肝组织病理损伤密切相关。

二、敲除CPEB4会显著加剧小鼠MASLD的病理演变

研究者构建了肝细胞特异性敲除CPEB4的小鼠模型，发现高脂饮食（HFD）喂养下，缺失CPEB4的小鼠比野生型小鼠表现出更严重的肝脂肪变性、纤维化和炎症浸润。

实验证明CPEB4通过介导慢性内质网应激适配保护肝细胞，其缺失会导致肝损伤加重。

三、高脂饮食诱导的肝脏基因表达变化主要受翻译水平驱动

Ribo-seq核糖体印迹分析发现，HFD诱导的基因表达改变中约70%涉及翻译效率的调整。

这种调控在CPEB4缺失后发生显著扰乱，表明CPEB4是控制慢性代谢压力下翻译稳态的关键枢纽。

四、CPEB4通过延长poly(A)尾选择性激活细胞周期和免疫相关基因的翻译

通过poly(A)尾分析和RNA免疫沉淀（RIP）技术，研究人员发现CPEB4是HFD诱导的mRNA poly(A)尾长度变化的关键调控者。

在野生型小鼠中，HFD会诱导CPEB4靶向的mRNA发生poly(A)尾延长，并伴随翻译效率的提高，而这一现象在CPEB4敲除小鼠中完全消失。

五、CPEB4的调控特异性取决于mRNA上的顺式元件组合及密码子偏好性

研究揭示了一种由多种顺式作用元件构成的协同调控模式，即含有平衡数量CPE和ARE基序且密码子优化度较低的mRNA最易受CPEB4调控。

这种机制允许细胞根据应激程度，在mRNA的去腺苷酸化与多聚腺苷酸化之间寻找平衡点，实现蛋白质合成的精准波动。

六、缺失CPEB4会显著提高MASLD向肝癌转化的风险

在长期高脂饮食配合致癌剂的模型中，CPEB4敲除小鼠的肿瘤发生率和肿瘤数量显著高于野生型，且肿瘤更具侵袭性。

体外实验显示CPEB4缺失的肝癌细胞具有更强的迁移和克隆形成能力，确证了CPEB4在肝脏中的抑癌作用。

总结

本研究通过多组学整合分析，构建了CPEB4在调控肝细胞应对慢性内质网应激中的核心地位，揭示了其作为转录后重编程调控枢纽在MASLD进展中的关键作用。通过维持翻译稳态，CPEB4不仅保护肝脏免受代谢应激损害，还作为肿瘤抑制因子阻断了从脂肪性肝炎到肝癌的恶化路径。