Adv Sci | Ribo-seq应用：THUMPD1通过IGF2R依赖性铜死亡抑制肺腺癌进展

肺腺癌（LUAD）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其预后与诊断时的临床分期密切相关，晚期患者的生存率极低。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但晚期或转移性肺腺癌的治疗效果仍不理想，因此亟需寻找新的预后生物标志物并阐明其发病机制。

N4-乙酰胞苷（ac⁴C）是一种重要的RNA修饰，其写入酶NAT10在多种癌症中异常上调并促进肿瘤发生。THUMPD1作为NAT10在tRNA修饰中的关键辅因子已被熟知，但其是否参与mRNA的ac⁴C修饰仍存在争议。

目前，THUMPD1在癌症中的功能，尤其是在肺腺癌中的具体作用和调控机制尚不明确，有待深入研究。

2026年5月4日，郑州大学张澎团队在Advanced Science 上发表了题为“Cuproptosis and Mitophagy Mediated by the THUMPD1/IGF2R-Dependent Suppression of AKT and Activation of AMPK Signaling Suppress Lung Adenocarcinoma Progression” 的研究论文。该研究揭示了THUMPD1通过调控IGF2R的翻译及亚细胞定位，进而抑制AKT信号通路并激活AMPK，最终诱导铜死亡与过度线粒体自噬的全新肿瘤抑制机制。

文章索引

【标题】Cuproptosis and Mitophagy Mediated by the THUMPD1/IGF2R-Dependent Suppression of AKT and Activation of AMPK Signaling Suppress Lung Adenocarcinoma Progression

【发表期刊】Advanced Science

【发表日期】2026年5月4日

【作者及团队】郑州大学张澎团队

【IF】14.1

研究结果

一、THUMPD1在肺腺癌中的低表达与晚期疾病和不良预后相关

通过对临床样本的蛋白质谱分析，研究发现THUMPD1蛋白在晚期肺腺癌组织中显著下调。

结合公共数据库和本院队列数据的分析证实，THUMPD1的低表达与肺腺癌的不良预后密切相关，是一个独立的有利预后因素。

二、THUMPD1抑制肺腺癌的增殖、迁移和侵袭

通过在多种肺腺癌细胞系中进行过表达和敲低实验，发现THUMPD1能够显著抑制细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力。

在小鼠模型中，过表达THUMPD1同样抑制了肿瘤的生长和肺转移。

三、THUMPD1可能调控mRNA的ac⁴C修饰和翻译过程

研究通过质谱分析、Polysome profiling多聚核糖体分析和嘌呤霉素掺入实验，证明THUMPD1的表达水平与mRNA的整体ac⁴C修饰水平及全局翻译效率呈正相关，表明THUMPD1可能参与了mRNA的翻译调控。

四、THUMPD1通过不依赖ac⁴C修饰的方式增强IGF2R的翻译来上调其表达

利用acRIP-seq、RIP-seq和Ribo-seq核糖体印迹分析等多组学联合分析，筛选出IGF2R是THUMPD1的直接调控靶点。

进一步实验表明，THUMPD1直接结合IGF2R mRNA并促进其从细胞核向细胞质的转运，从而增强其翻译，且这一过程不依赖于ac⁴C修饰或NAT10。

五、IGF2R在LUAD中是抑癌因子并与THUMPD1表达正相关

通过分析临床样本和公共数据库，验证了IGF2R在肺腺癌中同样扮演抑癌角色，其表达量在晚期肿瘤中降低，且高表达预示着更好的生存。

此外，IGF2R与THUMPD1的蛋白水平呈正相关。

六、IGF2R介导THUMPD1的肿瘤抑制功能

在过表达THUMPD1的细胞中敲低IGF2R，发现THUMPD1对肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用被显著逆转。

体内实验也证实，IGF2R的缺失削弱了THUMPD1的抑癌效果，表明THUMPD1的功能依赖于IGF2R。

七、线粒体自噬是THUMPD1-IGF2R介导的肿瘤抑制的关键机制

多组学数据显示线粒体自噬通路富集，实验证实THUMPD1-IGF2R轴能够上调线粒体自噬相关蛋白，并增加线粒体自噬流。

这种效应伴随着活性氧（ROS）水平升高和线粒体膜电位下降等线粒体应激现象。

八、Cu+超载和铜死亡相关的代谢压力激活肺腺癌中的过度线粒体自噬

通过电镜观察和代谢物检测，发现THUMPD1过表达导致线粒体严重损伤和三羧酸循环代谢物异常，这与铜死亡的特征相符。

研究进一步证实，THUMPD1通过上调铜转运蛋白SLC31A1导致细胞内Cu+积累，诱发了铜死亡相关蛋白的改变和过度的线粒体自噬。

九、艾司氯莫（ES）通过诱导铜死亡抑制肺腺癌

体外实验显示，THUMPD1诱导的细胞死亡可被铜螯合剂TTM抑制，而非凋亡抑制剂。

在小鼠模型中，TTM逆转了THUMPD1的抑癌效果，而铜离子载体艾司氯莫（ES）则能有效抑制THUMPD1敲除小鼠的肿瘤生长，证明靶向铜死亡通路具有治疗潜力。

十、THUMPD1-IGF2R轴通过抑制AKT并激活AMPK信号通路发挥作用

机制研究发现，THUMPD1-IGF2R轴通过抑制p-AKT水平和激活p-AMPK水平发挥作用，而使用AKT激动剂SC79可逆转THUMPD1的抑癌效应。

Co-IP实验表明IGF2R与PP2A的支架亚基PPP2R1A相互作用，这可能是其抑制AKT信号的机制。

该通路最终汇合于SLC31A1的上调，连接了信号传导与铜死亡。

总结

本文揭示了THUMPD1/IGF2R轴通过非经典的转录后调控机制增强抑癌蛋白表达，并通过AKT/AMPK通路精细调控细胞代谢稳态。这种由铜离子触发的、结合了铜死亡与过度线粒体自噬的细胞死亡新模式，不仅深化了对肺腺癌进展机制的理解，也为重新定位Elesclomol等药物在肺癌临床治疗中的应用提供了科学依据。