NCB | Polysome profiling应用：钱旭/初波等人发现应激颗粒通过隔离铁蛋白抑制铁死亡

胶质母细胞瘤是人类最具有侵袭性且治疗极其困难的原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的存在是导致该肿瘤对放疗和化疗产生耐受以及频繁复发的核心驱动因素。

应激颗粒（SGs）作为细胞内无膜的动态胞质细胞器，在真核细胞应对环境压力时发挥着关键的保护作用。肿瘤细胞往往会利用应激颗粒的形成机制来适应复杂的微环境，从而支持自身的生长和存活。

铁死亡是一种依赖于铁离子的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在多种病理过程中扮演重要角色。尽管胶质母细胞瘤干细胞表现出极高的铁摄取需求，但它们却对铁死亡表现出显著的耐受性，其具体机制仍有待阐明。

2026年5月22日，南京医科大学钱旭和山东大学初波团队等在Nature Cell Biology发表了题为“Stress granules restrain ferroptosis by sequestering ferritin”的论文。该研究发现，应激颗粒（SGs）通过其核心蛋白G3BP1在应激诱导的氧化修饰下直接结合并隔离铁蛋白，从而限制了细胞内活性铁离子的水平，抑制了铁死亡的发生。

文章索引

【标题】Stress granules restrain ferroptosis by sequestering ferritin

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2026年5月22日

【作者及团队】南京医科大学钱旭和山东大学初波团队等

【IF】19.1

研究结果

一、应激颗粒对GSC响应放化疗的维持至关重要

通过基因敲除核心蛋白G3BP1/2破坏SG的形成，发现虽然在正常条件下对GSC干性无影响，但在放化疗（IR/TMZ）处理后，GSC的自我更新和增殖能力显著受损。

通过Polysome profiling多聚核糖体分析，作者发现在接受放射治疗（IR）或替莫唑胺（TMZ）处理后，胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中的多聚核糖体比例显著下降，而单核糖体（80S）和核糖体亚基的峰值升高。

体内实验同样证实，破坏SG的形成能够增强GSC来源的肿瘤对IR/TMZ治疗的敏感性。

二、应激颗粒抑制应激诱导的铁死亡

利用蛋白质组学分析发现，SG招募了包括铁蛋白在内的多种铁死亡通路相关蛋白。

实验证明，敲除G3BP1/2的GSC在IR/TMZ处理后会发生铁死亡，表现为脂质过氧化水平升高，且该过程可被铁死亡抑制剂而非凋亡或坏死性凋亡抑制剂所逆转。

三、应激颗粒通过限制不稳定铁池来抑制铁死亡

通过使用荧光探针检测发现，破坏SG的形成（G3BP1/2敲除）导致GSC在响应IR/TMZ时，细胞内的不稳定铁池（LIP）水平及亚铁离子含量显著升高。

这表明SG通过控制细胞内的铁稳态来抑制铁死亡。

四、G3BP1直接与FTL相互作用

通过免疫共沉淀和体外结合实验，研究证实SG核心蛋白G3BP1直接与铁蛋白轻链（FTL）相互作用。

FTL作为桥梁，进一步介导了G3BP1与铁蛋白重链（FTH1）的结合，从而形成复合物。

五、G3BP1招募铁蛋白进入应激颗粒

免疫荧光实验显示，IR/TMZ处理后，铁蛋白被招募进入SG中，而这一过程严重依赖于G3BP1而非G3BP2。

铁蛋白被隔离在SG中，阻止了其通过铁自噬（ferritinophagy）降解释放铁离子，从而限制了铁死亡的发生。

六、G3BP1的甲硫氨酸333位点氧化促进其与FTL的相互作用

通过分子对接和定点突变实验，研究发现G3BP1的PxxP结构域对于结合FTL至关重要。

IR/TMZ诱导的活性氧（ROS）会使G3BP1的甲硫氨酸333位点（M333）发生氧化，这一氧化修饰是促进G3BP1与FTL结合的关键分子开关。

七、CWJ C3破坏G3BP1与FTL的相互作用

通过虚拟筛选，研究人员发现了一个能与FTL结合并占据其G3BP1结合界面的小分子化合物ciwujianoside C3（CWJ C3）。

实验证实，CWJ C3能够有效阻断G3BP1与FTL的相互作用，阻止铁蛋白被招募到SG中。

八、CWJ C3通过诱导铁死亡使GSC对放化疗敏感

使用CWJ C3处理GSC，能有效增强IR/TMZ诱导的铁死亡，并削弱GSC在治疗压力下的干性维持能力。

在小鼠颅内成瘤模型中，CWJ C3与IR或TMZ联合用药，显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期。

总结

本研究揭示了应激颗粒通过G3BP1介导的铁蛋白隔离来抑制铁死亡，从而保护胶质母细胞瘤干细胞抵抗放化疗的一种全新机制。研究人员还发现并验证了一种小分子抑制剂CWJ C3，它通过破坏G3BP1与铁蛋白的相互作用，恢复了细胞对铁死亡的敏感性，为克服胶质母细胞瘤的治疗抵抗提供了新策略。