Cell Rep | Ribo-seq应用：ZC3H7A/B协同调控mRNA的翻译和稳定性

mRNA的翻译与稳定性受到顺式作用元件和反式作用因子的精密调控，这种调控对于基因表达的精确性至关重要。密码子最优性作为一种重要的顺式调控机制，指代不同同义密码子在翻译效率和mRNA稳定性上的差异。

在人类细胞中，富含A/U3密码子的mRNA通常具有较短的半衰期，而富含G/C3密码子的mRNA则相对稳定。这种密码子偏好性与细胞状态密切相关，且在不同生物学背景下表现出高度的流动性。

目前，关于细胞如何感知翻译延伸速度并将其与mRNA翻译及降解过程耦合的机制尚不完全明确。尽管酵母中的Dhh1和Not5蛋白已被证实参与了密码子最优性介导的mRNA降解，但在高等真核生物中，是否存在其他关键因子来感知非最优密码子并触发相应的调控过程，仍是领域内亟待解决的科学问题。

2026年6月10日，英国贝尔法斯特女王大学Seyed Mehdi Jafarnejad团队在Cell Reports上发表了题为“Coordinated regulation of mRNA translation and stability by ZC3H7A and ZC3H7B RNA-binding proteins” 的研究论文。该研究发现ZC3H7A和ZC3H7B作为脊椎动物特有的RNA结合蛋白，能够识别并结合富含A/U3密码子的非最优mRNA。

文章索引

【标题】Coordinated regulation of mRNA translation and stability by ZC3H7A and ZC3H7B RNA-binding proteins

【发表期刊】Cell Reports

【发表日期】2026年6月10日

【作者及团队】贝尔法斯特女王大学Seyed Mehdi Jafarnejad团队

【IF】6.9

研究结果

一、ZC3H7A/B蛋白优先结合mRNA的编码区和3' UTR

研究通过PAR-CLIP技术在HEK293细胞中绘制了ZC3H7A/B的转录组结合图谱。

结果显示，这两种蛋白主要结合mRNA的CDS和3' UTR区域，且二者的靶标mRNA高度重叠，表明它们在转录后调控中具有功能冗余性。

二、ZC3H7A/B蛋白优先结合富含A/U3的非最优mRNA

通过对结合位点的序列特征分析，研究发现ZC3H7A/B的结合频率与mRNA的G/C含量呈负相关。

实验证实，这些蛋白对富含A/U3密码子的mRNA具有显著的选择性，而对富含G/C3的最优密码子mRNA结合较少。

三、ZC3H7A/B结合导致富含A/U3的mRNA失稳

利用RNA-seq、Ribo-seq核糖体印迹分析及SLAM-seq技术，研究发现ZC3H7A/B的过表达导致富含A/U3的mRNA表达水平和翻译效率下降。

通过合成报告基因实验进一步证实，这种失稳效应依赖于翻译过程，且在抑制翻译起始后该降解作用被阻断。

四、ZC3H7A/B蛋白的缺失损害了非最优mRNA的降解

在ZC3H7A/B双敲除细胞中，研究观察到与过表达实验相反的表型，即非最优mRNA的稳定性和翻译水平出现回升。

这表明内源性的ZC3H7A/B对于维持细胞内非最优mRNA的正常周转至关重要。

五、ZC3H7A/B结合通过CCR4-NOT促进mRNA降解

通过λN-BoxB系链实验，研究证实ZC3H7A/B直接结合3' UTR足以诱导mRNA降解。

免疫共沉淀实验显示ZC3H7A/B与CCR4-NOT复合物的亚基（如CNOT1和CNOT7）存在物理相互作用，且该降解过程依赖于CCR4-NOT复合物。

六、ZC3H7A/B与处于停滞状态的核糖体及翻译抑制复合物相互作用

研究发现ZC3H7A/B与缺乏延伸因子的停滞核糖体以及GIGYF2/4EHP翻译抑制复合物相互作用。

这揭示了ZC3H7A/B能够感知翻译停滞，并通过招募抑制因子来阻断翻译起始，从而实现对非最优mRNA的协同调控。

总结

本研究阐明了ZC3H7A/B蛋白作为密码子最优性传感器的功能，它们通过整合翻译停滞信号，协调mRNA的降解与翻译抑制。这一发现不仅填补了高等真核生物中密码子依赖性基因调控机制的空白，也为理解mRNA质量控制及相关疾病的转录后调控提供了新视角。