Nature | Polysome profiling应用：上海科技大学仓勇团队发现HuR分子胶降解剂可抑制BRAF突变型结直肠癌

约10%的结直肠癌（CRC）患者携带BRAF突变，这预示着极差的预后且缺乏持久有效的治疗手段。尽管BRAF抑制剂在黑色素瘤中效果显著，但在CRC中常因EGFR介导的反馈作用导致MAPK通路重新激活而产生耐药。

目前FDA批准的BRAF与EGFR抑制剂联合疗法虽能提高响应率，但多数患者获益时间较短，且通常会在4-6个月内复发。RNA结合蛋白HuR（由ELAVL1基因编码）在多种癌症尤其是CRC中异常高表达，负责调节前体mRNA加工、mRNA稳定性和翻译。

HuR通过促进血管内皮生长因子（VEGF）和细胞周期调节因子的表达，在驱动肿瘤生长、侵袭以及产生治疗耐药性中扮演关键角色。尽管HuR被认为是一个极具潜力的治疗靶点，但由于现有小分子抑制剂存在效力不足等问题，目前尚无相关药物成功进入临床开发。

2026年6月10日，上海科技大学仓勇及合作团队在Nature上发表了题为“Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer”的研究论文。该研究开发了一类靶向HuR的分子胶降解剂（dHuR），通过诱导CRBN与HuR形成三元复合物实现HuR的特异性降解。

文章索引

【标题】Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年6月10日

【作者及团队】上海科技大学仓勇及合作团队

【IF】48.5

研究结果

一、通过蛋白质组学筛选鉴定出HuR分子胶降解剂

研究人员构建了包含超过10000个化合物的分子胶库，利用蛋白质组学筛选发现dHuR-1能诱导HuR在CRBN依赖性方式下发生降解。

通过结构优化得到的dHuR-2展现出更强的CRBN结合亲和力及HuR降解效能，且具有良好的选择性。

二、CRBN-MGD-HuR三元复合物的结构与机制解析

冷冻电镜结构显示，dHuR-2作为分子胶通过其苯并呋喃核心与CRBN的Tri-W口袋及HuR的G-loop结构域结合，稳定了三元复合物的形成。

生化实验证实，该复合物的形成促进了HuR的聚泛素化及随后的蛋白酶体降解。

三、HuR降解对BRAF突变型结直肠癌的抑制作用

DepMap大数据数据分析及细胞实验表明，BRAF突变型结直肠癌细胞对HuR降解表现出高度敏感性。

体内外实验证实，dHuR-2能显著抑制BRAF突变型结直肠癌的生长，其机制涉及对MAPK信号通路的抑制及细胞周期的阻滞。

四、HuR通过直接结合RNA调节BRAF的选择性剪接

机制研究发现，HuR结合在BRAF内含子17的U富集序列上，其降解会导致BRAF第18号外显子跳跃，产生翻译效率低下的异构体。

Polysome profiling多聚核糖体分析证实，跳跃后的BRAF异构体无法有效翻译，从而导致BRAF蛋白水平下调并阻断下游MAPK信号。

五、dHuRs克服BRAFi耐药并与BRAFi产生协同效应

dHuR-2在BRAF抑制剂耐药的结直肠癌模型中仍保持抗肿瘤活性，并能与BRAF抑制剂或EGFR抑制剂产生协同作用。

CRISPR筛选进一步证实，联合抑制EGFR或MEK可增强dHuR的细胞毒性，为临床治疗耐药性结直肠癌提供了联合用药策略。

总结

本研究成功开发了首个靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂dHuR，并系统阐明了其作用机制和抗肿瘤活性。研究证实，dHuR通过调控BRAF的可变剪接来抑制BRAF突变型结直肠癌，为攻克这一临床挑战提供了极具潜力的创新治疗策略和先导化合物。