EMBO Mol Med｜浙江大学刘鹏渊/陆燕团队揭示lncRNA编码微蛋白PAMP重塑脯氨酸代谢的新机制

肺腺癌（LUAD）是全球最普遍的肺癌亚型，占所有病例的约35–40％，但其总体生存率仍然很低。因此，探索新的分子靶点和治疗方法以改善LUAD患者的临床结局至关重要。

传统上被认为是非编码的长链非编码RNA（lncRNA）近年来被发现能通过小开放阅读框（sORF）编码具有生物活性的微蛋白。这些微蛋白作为重要的细胞过程调节因子正在被不断揭示，包括在肿瘤发生中的作用。

癌细胞为了满足快速增殖的需求，会重编程其代谢模式，特别是氨基酸代谢。尽管已有研究表明lncRNA编码的微肽可以调控癌症代谢，但它们在LUAD代谢重编程中的具体作用和机制仍有待阐明。

2026年6月9日，浙江大学刘鹏渊与陆燕团队在EMBO Molecular Medicine发表了题为“PAMP orchestrates proline metabolic rewiring to suppress LUAD via PYCR1 inhibition”的研究论文。该研究发现lncRNA PSMA3-AS1编码的微肽PAMP通过直接结合并抑制脯氨酸生物合成关键酶PYCR1，从而重塑肿瘤代谢并抑制肺腺癌的增殖。

文章索引

【标题】PAMP orchestrates proline metabolic rewiring to suppress LUAD via PYCR1 inhibition

【发表期刊】EMBO Molecular Medicine

【发表日期】2026年6月9日

【作者及团队】浙江大学刘鹏渊与陆燕团队

【IF】9.0

研究结果

一、PSMA3-AS1在LUAD中发挥抑癌作用

通过整合多个数据库进行生物信息学分析，发现lncRNA PSMA3-AS1在LUAD组织中显著下调，且其高表达与患者更好的预后正相关。

通过siRNA敲低PSMA3-AS1后，LUAD细胞的增殖能力显著增强，表明其具有抑癌功能。

二、PSMA3-AS1编码一个名为PAMP的微肽

通过Ribo-seq核糖体印迹分析和质谱鉴定，证实PSMA3-AS1能翻译出一个48个氨基酸的微蛋白，命名为PAMP。

免疫荧光和免疫组化实验显示，PAMP蛋白主要定位于细胞质，在LUAD组织中的表达水平显著低于癌旁组织，且其高表达预示着更好的生存。

三、PAMP抑制LUAD细胞增殖

通过CRISPR/Cas9特异性敲除PAMP的编码区，发现PAMP缺失显著促进了LUAD细胞的体外增殖和体内成瘤。

此外，过表达PAMP能有效抑制细胞增殖，而其起始密码子突变体则无此效果，证明了PAMP肽本身发挥着抑癌功能。

四、PAMP与PYCR1相互作用并改变脯氨酸代谢

为探究PAMP的分子机制，通过免疫共沉淀结合质谱分析，鉴定出脯氨酸合成的关键酶PYCR1是PAMP的直接互作蛋白。

代谢组学分析显示，PAMP缺失会导致细胞内脯氨酸水平显著升高，表明PAMP参与调控脯氨酸代谢。

五、PAMP介导的脯氨酸合成抑制作用依赖于PYCR1

研究发现，PYCR1在LUAD中高表达并促进肿瘤增殖。

在PYCR1敲除的细胞中，PAMP过表达不再能抑制脯氨酸的积累。

反之，PAMP介导的脯氨酸合成抑制能被PYCR1的过表达所挽救，证明PAMP的功能依赖于PYCR1。

六、PAMP-F16和PYCR1-N123介导了关键的相互作用

利用AlphaFold进行结构预测和分子对接，发现PAMP的F16位点与PYCR1的N123位点是两者结合的关键。

定点突变实验证实，这两个氨基酸残基的突变会破坏PAMP与PYCR1的相互作用，进而影响脯氨酸的积累和细胞增殖。

七、合成的PAMP抑制脯氨酸积累和LUAD进展

体外合成的PAMP多肽能够有效进入LUAD细胞，并以剂量依赖的方式抑制细胞增殖和脯氨酸积累。

进一步体内实验表明，腹腔注射合成的PAMP多肽能显著抑制LUAD小鼠模型中肿瘤的生长，展现了其作为治疗药物的潜力。

总结

本研究鉴定了一个由lncRNA编码的、在肺腺癌中发挥抑癌作用的新型微肽PAMP。该研究阐明了PAMP通过直接结合并抑制PYCR1活性，进而调控脯氨酸代谢以抑制肿瘤进展的分子机制。这些发现不仅加深了对lncRNA编码肽功能的理解，也为LUAD的治疗提供了新的思路和候选分子。