Mol Cell | Polysome profiling应用：中科大刘连新等团队发现肝细胞癌抵抗铁死亡的关键分子

肝细胞癌是全球癌症死亡的主要原因之一，而治疗耐药性是临床面临的巨大挑战。实体瘤内部普遍存在的缺氧微环境，是驱动肿瘤进展、代谢重编程和治疗抵抗的关键因素。

铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，在肿瘤抑制中发挥重要作用，并成为极具潜力的抗癌策略。作为抑制铁死亡的核心蛋白，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达调控是决定细胞对铁死亡敏感性的关键。

然而，GPX4作为一种硒蛋白，其合成调控机制，尤其是在复杂的肿瘤微环境中如何被调控，目前尚未被完全阐明。长链非编码RNA（lncRNA）作为重要的调控分子在癌症中功能多样，但至今未有研究报道lncRNA直接调控GPX4的合成。

2026年6月4日，中国科学技术大学刘连新、刘尧、孟凡征和河南省人民医院转化医学研究所吴缅团队合作，在Molecular Cell上发表了题为“Hypoxia-driven lncRNA SHIELD promotes GPX4 translation and protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma” 的研究论文。本研究发现了一种由缺氧诱导的lncRNA SHIELD，它通过招募RNA结合蛋白GRSF1并形成三元复合物，特异性增强GPX4的翻译效率，从而抑制肝癌细胞的铁死亡。

文章索引

【标题】Hypoxia-driven lncRNA SHIELD promotes GPX4 translation and protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma

【发表期刊】Molecular Cell

【发表日期】2026年6月4日

【作者及团队】中国科学技术大学刘连新、刘尧、孟凡征和河南省人民医院转化医学研究所吴缅团队

【IF】16.6

研究结果

一、鉴定lncRNA SHIELD是HIF-1α的转录靶标

通过转录组测序和生物信息学分析，研究人员发现了一个在缺氧条件下显著上调的lncRNA，并将其命名为SHIELD（缺氧诱导的脂质过氧化和死亡的抑制子）。

实验证实，缺氧或缺氧模拟剂均可诱导SHIELD表达，而此过程依赖于缺氧诱导因子HIF-1α。

进一步通过荧光素酶报告实验和ChIP实验证明，HIF-1α通过直接结合SHIELD启动子区域的一个特定位点（BS2），从而在转录水平上激活SHIELD的表达。

二、SHIELD促进肝癌的增殖和进展

通过shRNA和ASO介导的基因敲降实验，发现抑制SHIELD会显著削弱肝癌细胞的增殖、克隆形成和迁移能力。

在裸鼠异种移植模型中，敲降SHIELD显著抑制了肿瘤生长，并伴随着脂质过氧化水平的升高。

三、SHIELD保护肝癌细胞抵抗铁死亡

研究发现，敲降SHIELD会引起细胞内脂质过氧化水平显著升高，并增强细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，而这种效应可被铁死亡抑制剂逆转。

这些结果表明SHIELD通过抑制脂质过氧化和细胞死亡来抵抗铁死亡，因此被命名为SHIELD。

四、SHIELD通过上调GPX4的翻译来抑制铁死亡

通过蛋白印迹、qRT-PCR和新生蛋白标记（AHA标记）等实验，发现SHIELD能够上调铁死亡核心抑制蛋白GPX4的蛋白水平，但对其mRNA水平无影响。

进一步通过Polysome profiling多聚核糖体分析发现，SHIELD通过促进GPX4 mRNA的翻译来上调其蛋白表达。

五、SHIELD作为分子支架协同GRSF1促进GPX4翻译

利用RNA pull-down结合质谱分析，鉴定出RNA结合蛋白GRSF1是SHIELD的互作蛋白。

RIP、体外结合实验以及双色RNA-FISH等结果表明，SHIELD作为一个分子支架，促进GRSF1与GPX4 mRNA的5' UTR区域结合，形成一个三元复合物，从而增强GPX4的翻译效率。

六、SHIELD通过GRSF1-GPX4轴调控铁死亡和肿瘤生长

功能实验证明，敲低GRSF1或GPX4均可消除SHIELD对铁死亡的抑制作用和对肿瘤生长的促进作用。

反之，在敲低SHIELD的细胞中过表达GPX4或GRSF1则能部分挽救表型，证实SHIELD通过GRSF1-GPX4轴发挥其生物学功能。

七、抑制SHIELD可增强肝癌对索拉非尼的敏感性

研究发现，在细胞、类器官、异种移植瘤和PDX模型中，抑制SHIELD能够显著增强索拉非尼的抗肿瘤效果。

其机制与诱导肿瘤细胞发生铁死亡有关，表明靶向SHIELD是克服索拉非尼耐药的有效策略。

总结

本文鉴定了一个缺氧诱导的lncRNA SHIELD，并阐明了其通过作为分子支架，协同GRSF1促进GPX4 mRNA翻译，进而抑制肝癌细胞铁死亡并促进肿瘤进展的分子机制。该研究不仅揭示了肿瘤缺氧微环境适应铁死亡压力的新途径，还为靶向SHIELD以增敏索拉非尼等激酶抑制剂的治疗提供了实验依据和新思路。