NBE | Polysome profiling应用：可编程mRNA 3' UTR工程恢复MHC-I并克服前列腺癌的免疫逃逸

免疫检查点疗法（ICT）彻底改变了许多癌症的治疗格局。然而，前列腺癌等“免疫冷”肿瘤由于其免疫抑制性肿瘤微环境和有限的T细胞浸润，通常对ICT表现出原发性耐药。

肿瘤细胞内在的耐药机制中，抗原呈递缺陷是一个主要障碍。这主要是由主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的丢失或下调引起的，而MHC-I是T细胞介导的抗肿瘤免疫所必需的。

值得注意的是，前列腺癌是频繁表现出MHC-I下调的癌症类型之一，这表明恢复MHC-I表达是提高ICT疗效的一个有前景的策略。可变多聚腺苷酸化（APA）作为一种重要的转录后调控机制，可能通过导致mRNA 3' UTR的缩短来促进免疫逃逸，但其具体机制尚不明确。

2026年6月16日，中国医学科学院王前奔、加州大学尔湾分校李蔚和纽约西奈山伊坎医学院董一洲团队合作，在Nature Biomedical Engineering上发表了题为“Programmable mRNA 3′UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer” 的研究论文。该研究发现前列腺癌中SPSB1基因的3’ UTR缩短是驱动免疫逃逸的关键机制，该缩短导致SPSB1蛋白水平升高，进而通过招募E3连接酶复合体促进MHC-I降解。

文章索引

【标题】Programmable mRNA 3'UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer

【发表期刊】Nature Biomedical Engineering

【发表日期】2026年6月16日

【作者及团队】中国医学科学院王前奔、加州大学尔湾分校李蔚和纽约西奈山伊坎医学院董一洲团队

【IF】26.7

研究结果

一、开发3' UTRCES平台并鉴定SPSB1为前列腺癌进展的驱动因素

研究人员通过生物信息学分析开发了基于dCas13b的3' UTRCES系统，发现SPSB1转录本发生了显著的3' UTR缩短。

二、SPSB1通过招募E3连接酶介导MHC-I的降解

蛋白质组学和免疫沉淀实验证实，SPSB1与MHC-I各亚型存在物理相互作用。

SPSB1通过直接招募包含ElonginC、Cul2和RBX1的泛素连接酶复合体，促进了MHC-I的多聚泛素化和蛋白酶体降解。

三、逆转SPSB1的APA可增强体外抗原递呈与T细胞杀伤

流式细胞术分析表明，利用3' UTRCES系统延长SPSB1的3' UTR可显著提高前列腺癌细胞表面MHC-I分子及其抗原肽复合物的丰度。

共培养实验进一步证实，该处理显著增强了特异性CD8阳性T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性杀伤作用。

四、体内应用3' UTRCES克服免疫检查点疗法耐药

在同基因小鼠前列腺癌模型中，利用脂质纳米颗粒递送3' UTRCES系统能够重塑肿瘤免疫微环境并增加效应T细胞浸润。

该策略与抗PD-1和抗CTLA4抗体联合使用产生了显著的协同抗肿瘤效果，且该疗效完全依赖于MHC-I介导的途径。

总结

本研究揭示了APA驱动的MHC-I抑制是前列腺癌免疫逃逸的一种新机制，并证实了通过可编程RNA工程手段恢复MHC-I表达是克服免疫检查点疗法耐药的有效策略。该研究不仅为前列腺癌的免疫治疗提供了新靶点，也为利用3’UTR工程技术治疗其他APA相关疾病奠定了转化基础。