iScience | Ribo-seq应用：李发金/杨雪瑞/Dieter A. Wolf团队揭示乳腺癌细胞对氨基酸饥饿的翻译抗性

翻译延伸是蛋白质合成中高度协调的过程，受多种细胞内外因素的精密调控。核糖体在mRNA上的移动速度并非恒定，而是受到密码子偏好性、mRNA二级结构及翻译延伸因子等内在因素的影响。

此外，营养物质的可用性作为关键的外在因素，直接决定了细胞的生长与稳态。氨基酸剥夺是肿瘤微环境中常见的代谢压力，通常会通过抑制mTORC1信号通路、激活GCN2-eIF2α应激反应以及限制翻译延伸速率来抑制蛋白质合成。

既往研究表明，氨基酸饥饿会导致核糖体在特定密码子处停滞，并引发核糖体碰撞，进而影响细胞存活。然而，不同细胞类型在面对氨基酸匮乏时，其翻译调控机制的敏感性与异质性仍不明确，系统性对比研究相对匮乏。

2026年7月4日，西湖大学李发金、Dieter A. Wolf和清华大学杨雪瑞团队在iScience上发表了题为“Translational resistance to amino acid starvation in breast cancer cells revealed by ribosome profiling” 的研究论文。该研究发现乳腺癌细胞在亮氨酸和谷氨酰胺饥饿条件下表现出独特的翻译抗性，其特征是mTORC1信号通路持续激活且核糖体在同源密码子上的暂停显著减弱。

文章索引

【标题】Translational resistance to amino acid starvation in breast cancer cells revealed by ribosome profiling

【发表期刊】iScience

【发表日期】2026年7月4日

【作者及团队】西湖大学李发金、Dieter A. Wolf和清华大学杨雪瑞团队

【IF】4.1

研究结果

一、乳腺癌细胞表现出独特的翻译适应性

研究人员通过整合分析10余种人类细胞系的Ribo-seq核糖体印迹分析数据，发现Leu和Gln匮乏在非乳腺癌细胞中抑制了翻译相关基因，但在乳腺癌细胞中却维持甚至增强了这些基因的核糖体占用。

这一发现揭示了乳腺癌细胞在营养应激下具有系统性的翻译重塑能力。

二、乳腺癌细胞维持mTORC1信号通路活性

实验表明，在Leu或Gln匮乏时，乳腺癌细胞仍能维持5’ TOP mRNAs的翻译和S6K蛋白的磷酸化，表明其mTORC1信号通路具有抗性。

与此同时，GCN2-eIF2α通路的激活在不同乳腺癌细胞系间表现出显著的异质性。

三、氨基酸饥饿诱导的核糖体分布偏移具有细胞类型特异性

利用极性评分分析发现，亮氨酸和谷氨酰胺饥饿仅在特定基底样乳腺癌细胞中诱导了5’端核糖体累积。

这种现象在不同乳腺癌亚型及非乳腺癌细胞中表现出显著的异质性。

四、乳腺癌细胞表现出“延伸水平的抗性”

通过Ribo-seq核糖体印迹分析，研究发现乳腺癌细胞在氨基酸饥饿下，同源密码子处的核糖体停滞显著减弱，且未观察到明显的核糖体碰撞。

这种对翻译延伸障碍的规避能力，是乳腺癌细胞抵抗营养压力的重要特征。

五、SLC7A11是调控氨基酸饥饿敏感性的关键因子

研究发现SLC7A11在乳腺癌细胞中受饥饿诱导下调，有助于保留细胞内谷氨酸池以维持mTORC1活性。

在MDA-MB-231细胞中过表达SLC7A11可恢复其对氨基酸饥饿的敏感性，证实了该转运蛋白在代谢应激响应中的核心作用。

总结

本研究系统揭示了乳腺癌细胞通过维持mTORC1活性和减轻翻译延伸停滞，从而产生对氨基酸饥饿的翻译抗性。SLC7A11作为该过程的关键调节因子，其表达水平直接影响癌细胞对营养压力的耐受程度，为开发针对肿瘤代谢脆弱性的治疗策略提供了新视角。