PNAS | Ribo-seq应用：中国药科大学周君/刘晓敏团队揭示p53拮抗METTL5缺失诱导的肿瘤抑制机制

肺癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占总病例的85%。癌细胞通常表现出异常的mRNA翻译模式，以增强蛋白质合成并促进其在多变微环境中的存活与生长。

细胞质蛋白质翻译与线粒体蛋白质翻译是细胞内两个独立且关键的合成过程，二者的失调均会导致严重的细胞功能障碍。近期研究发现，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）及其相关调节因子在蛋白质翻译调控中发挥着至关重要的作用。

METTL5作为一种特定的m⁶A 甲基转移酶，能够催化18S rRNA的m⁶A 修饰，从而维持核糖体的结构完整性与翻译功能。尽管METTL5在多种肿瘤中表现出促癌作用，但其在不同遗传背景下对肿瘤细胞代谢及翻译调控的差异性机制尚不明确。

2026年6月24日，中国药科大学周君和刘晓敏团队在PNAS上发表了题为“p53 overrides METTL5 loss–induced tumor suppression via mitochondrial respiration” 的研究论文。该研究揭示了野生型p53在METTL5耗竭期间维持线粒体呼吸的非经典作用，扩展了这一传统肿瘤抑制基因的功能。

文章索引

【标题】p53 overrides METTL5 loss–induced tumor suppression via mitochondrial respiration

【发表期刊】PNAS 

【发表日期】2026年6月24日

【作者及团队】中国药科大学周君和刘晓敏团队

【IF】9.1

研究结果

一、p53缓解METTL5缺失诱导的肿瘤消退

研究首先发现METTL5在NSCLC组织中高表达且与不良预后相关。

通过CRISPR和shRNA技术在体外和体内模型中敲除METTL5后，NSCLC细胞的增殖和迁移能力均受到显著抑制，且这种抑制作用在p53缺失的H1299细胞中比在p53野生型的A549细胞中更为剧烈。

二、p53在METTL5缺陷期间维持氧化磷酸化

通过SUnSET和Ribo-seq核糖体印迹分析发现，METTL5缺失会抑制细胞质的整体翻译。

然而，仅在p53缺失的H1299细胞中，线粒体编码蛋白的翻译效率才显著下降，并导致线粒体呼吸功能严重受损，而p53野生型的A549细胞则基本不受影响。

三、p53依赖的TOMM40翻译调控决定线粒体蛋白合成

进一步探究机制发现，p53缺失细胞中线粒体蛋白合成受损并非由于METTL5直接作用于线粒体，而是因为线粒体外膜蛋白转运通道的关键亚基TOMM40的翻译受到抑制。

Ribo-seq核糖体印迹分析和Western blot证实，METTL5缺失特异性地降低了p53缺失细胞中TOMM40的蛋白水平，进而损害了线粒体蛋白的输入能力。

四、METTL5缺失后p53的核内滞留导致TOMM40翻译抑制被解除

机制上，p53通过结合TOMM40 mRNA的5' UTR来抑制其翻译。当METTL5缺失时，MDM2蛋白水平下降，导致p53的泛素化和核输出减少，最终使p53在细胞核中滞留。

这种核滞留减少了细胞质中p53与TOMM40 mRNA的结合，从而解除了对TOMM40翻译的抑制，维持了p53野生型细胞的线粒体功能。

五、p53在多种癌症中维持线粒体呼吸以克服METTL5缺失的影响

该现象在结直肠癌细胞系HCT116中得到验证，p53的存在同样可以挽救METTL5缺失导致的线粒体功能障碍。

此外，研究还发现常见的p53突变体依然保留了结合TOMM40 mRNA的能力，表明在p53突变型癌症中，METTL5缺失的抑癌效果也可能有限。

六、在p53野生型细胞中双重抑制p53和METTL5可增强抗肿瘤效果

基于上述机制，研究者在p53野生型细胞中同时使用siRNA敲低p53和METTL5。

结果显示，与单基因敲低相比，双重敲低能够协同抑制TOMM40和线粒体蛋白的表达，并更显著地抑制细胞的增殖和迁移。

在小鼠异种移植模型中也证实了这一协同抗肿瘤效应，且未观察到明显的全身毒性。

总结

本研究揭示了肿瘤抑制因子p53在METTL5缺失的特定遗传背景下，通过维持线粒体呼吸功能来抵消肿瘤抑制效应的非经典促癌作用。该工作不仅建立了表观转录组调控与线粒体代谢之间的关键联系，还为p53野生型肿瘤提供了一种靶向代谢脆弱性的潜在协同治疗策略，即联合抑制p53和METTL5。