Nat Cancer | 哈工大胡颖团队揭示微肽UEIS通过抑制TBK1-STING相互作用重塑肿瘤免疫微环境

免疫检查点阻断（ICB）在癌症治疗中取得了巨大成功，但提高其疗效仍是挑战。增强的抗肿瘤免疫会无意中启动负反馈回路，导致治疗抵抗。

因此，揭示抗肿瘤免疫的负反馈动态至关重要。此外，ICB的疗效高度依赖于肿瘤微环境（TME）的特征，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是关键的免疫细胞。

这些细胞表现出显著的可塑性，能在抗肿瘤和促肿瘤表型间动态转换。近期研究强调，巨噬细胞中I型干扰素（IFN）信号的激活对于激活细胞毒性CD8+T细胞至关重要，但其精细调控机制仍有待阐明。

2026年7月9日，哈尔滨工业大学胡颖团队在Nature Cancer上发表了题为“A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophages” 的研究论文。该研究发现了一种由lncRNA USP30-AS1编码的微肽UEIS，它在肿瘤相关巨噬细胞中高表达并能通过形成固态凝聚体抑制cGAS-STING-I型干扰素信号通路，从而促进肿瘤生长。

文章索引

【标题】A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophages

【发表期刊】Nature Cancer

【发表日期】2026年7月9日

【作者及团队】哈尔滨工业大学胡颖团队

【IF】28.5

研究结果

一、筛选鉴定出与免疫逃逸相关的微肽UEIS

通过生物信息学筛选，研究人员在结直肠癌中鉴定出一个与免疫评分和ICB响应相关的lncRNA USP30-AS1。

进一步实验证实，该lncRNA编码一个86个氨基酸的微肽（命名为UEIS），且其在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中特异性高表达。

二、巨噬细胞中的UEIS表达促进肿瘤生长

通过构建巨噬细胞特异性表达UEIS的转基因小鼠（UEIS KI），研究发现UEIS的表达显著促进了AOM/DSS诱导的结直肠癌以及皮下移植瘤的生长。

在人源化小鼠模型中，敲低人巨噬细胞中的UEIS可抑制肿瘤生长，证明了UEIS在巨噬细胞中的促癌功能依赖于其编码的微肽而非lncRNA本身。

三、UEIS通过抑制抗肿瘤巨噬细胞和CD8+T细胞来重塑肿瘤微环境

单细胞测序分析显示，UEIS的表达导致TAMs向促肿瘤表型极化，减少了抗肿瘤巨噬细胞的比例。

相应地，肿瘤组织中具有细胞毒性的CD8+T细胞数量和功能也受到显著抑制。

这些结果表明UEIS通过调控巨噬细胞极化，营造了一个抑制性的免疫微环境。

四、UEIS通过负反馈机制抑制I型干扰素信号通路

GSEA和功能实验分析表明，UEIS主要抑制I型干扰素（IFN）信号通路。

有趣的是，UEIS的表达本身受肿瘤DNA激活的I型IFN信号通路诱导，但其表达相对滞后，从而形成一个负反馈调节环路。

五、UEIS通过直接结合TBK1抑制cGAS-STING信号

机制研究发现，UEIS通过直接与cGAS-STING信号通路中的关键激酶TBK1相互作用，抑制了TBK1及其下游底物IRF3的磷酸化。

免疫共沉淀和分子对接等实验确定了UEIS与TBK1结合的关键结构域和氨基酸位点。这种直接结合是UEIS发挥免疫抑制功能的核心机制。

六、UEIS形成凝聚体以招募TBK1，阻断其与STING的结合

研究进一步揭示，UEIS在细胞质中形成固态样的生物分子凝聚体，这一过程依赖其N端的α螺旋和C端的内在无序区（IDR）。

UEIS凝聚体能够特异性地招募TBK1进入其中，从而物理性地阻碍了TBK1与上游接头蛋白STING的结合，最终抑制了信号通路的激活。

七、靶向UEIS-TBK1凝聚体的抑制剂可增强抗肿瘤免疫和ICB疗效

研究人员设计了一种能竞争性破坏UEIS-TBK1凝聚体的细胞穿膜肽（UEISi）。

在小鼠模型中，UEISi不仅能有效抑制肿瘤生长，还能逆转TAMs的促肿瘤表型，并增强CD8+T细胞的浸润和功能。

更重要的是，UEISi与抗PD-1抗体联用表现出显著的协同抗肿瘤效应，提高了ICB疗法的敏感性。

总结

本文鉴定了一个由lncRNA编码的、在肿瘤相关巨噬细胞中高表达的免疫抑制性微肽UEIS。研究阐明了UEIS通过形成凝聚体并隔离TBK1来负向调控I型干扰素信号通路的全新分子机制，并开发了靶向该过程的抑制性多肽，为增强癌症免疫治疗效果提供了新的策略和靶点。