SCLS | tRNA-seq应用：邓智利/李吉/陈梦婷/张云芳团队揭示成纤维细胞METTL1是衰老调控关键因子

衰老是一个复杂的多因素生物过程，其特征是进行性代谢失调、组织功能障碍和对年龄相关疾病的易感性增加。揭示衰老的潜在机制对于制定延长健康寿命和延缓年龄相关衰退的策略至关重要。

在关键的调控机制中，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰在内的表观遗传修饰，作为连接环境刺激与遗传信息的桥梁，动态响应着环境变化。尽管DNA甲基化已成为广泛应用的衰老时钟基础，但RNA修饰作为表观遗传调控中一个重要但未被充分探索的层面，近年来才逐渐引起关注。

迄今已发现超过170种RNA修饰，它们在调节RNA稳定性、翻译和降解等方面发挥关键作用。然而，除m6A外，其他RNA修饰尤其是在tRNA中的修饰，在衰老过程中的动态变化及其功能意义仍不明确。

2026年6月24日，中南大学湘雅医院邓智利、李吉、陈梦婷与同济大学张云芳团队合作，在Science China Life Sciences上发表了题为“Dynamic tRNA modification landscapes reveal METTL1 in fibroblasts as a central regulator of aging” 的研究论文。该研究发现tRNA修饰在衰老过程中呈现出保守的下降趋势，并鉴定出METTL1介导的tRNA m⁷G修饰是调控衰老的关键枢纽。

文章索引

【标题】Dynamic tRNA modification landscapes reveal METTL1 in fibroblasts as a central regulator of aging

【发表期刊】SCIENCE CHINA Life Sciences

【发表日期】2026年6月24日

【作者及团队】中南大学湘雅医院邓智利、李吉、陈梦婷和同济大学张云芳团队

【IF】9.5

研究结果

一、衰老诱导小鼠多组织tRNA修饰出现特异性下调

研究利用LC-MS/MS技术分析了小鼠6种组织的多种RNA组分，发现相比于总RNA和mRNA，tRNA修饰在衰老过程中呈现显著且普遍的丰度降低。

研究鉴定了12种在衰老组织中一致下调的tRNA修饰，且这些修饰特征能有效区分幼年和老年样本。

二、细胞衰老模型展现出与组织一致的tRNA修饰失衡特征

在人类成纤维细胞的多种衰老模型中，研究观察到tRNA修饰模式与衰老组织高度相似。

通过功能筛选发现，METTL1和TRMT1等修饰酶在衰老细胞中表达下调，且干预这些酶的表达可显著改变细胞衰老表型。

三、诱导性全身METTL1缺失导致小鼠多器官早衰表型

研究构建了成年诱导型Mettl1敲除小鼠模型，发现Mettl1缺失导致小鼠寿命大幅缩短，并出现体型变小、毛发稀疏、皮肤萎缩及肺、肾、肝等多器官纤维化和脂肪变性。

生化分析显示，这些组织中早衰相关标志物表达显著升高，证明了METTL1在抗机体早衰中的重要作用。

四、成纤维细胞是介导METTL1缺失引起系统性早衰的关键细胞类型

通过单细胞转录组分析，研究发现Mettl1在成纤维细胞中的随龄下调最为显著，进而构建了成纤维细胞特异性Mettl1敲除小鼠。

结果显示，仅在成纤维细胞中缺失Mettl1就足以诱导与全身敲除高度相似的系统性早衰特征，证明成纤维细胞是驱动此类衰老的初级响应细胞。

五、METTL1通过维持m⁷G tRNA稳定性保障衰老相关基因的翻译水平

通过在小鼠胚胎成纤维细胞中进行Ribo-seq核糖体印迹分析和tRNA-seq等实验，发现Mettl1缺失导致m⁷G修饰的tRNA丰度降低，tRNA稳定性下降并产生更多tsRNAs（tRNA衍生小RNA）。

这进一步损害了蛋白质的翻译效率，特别是影响了衰老相关通路中基因的翻译，从而揭示了METTL1通过调控tRNA介导的翻译过程来影响衰老的分子机制。

总结

本研究系统性地描绘了衰老过程中的tRNA修饰动态图谱，首次揭示了成纤维细胞中METTL1介导的tRNA m⁷G修饰是调节机体寿命和系统性衰老的中心环节。研究不仅阐明了tRNA稳定性与蛋白质翻译稳态在衰老中的重要性，还为靶向tRNA修饰以促进健康老龄化提供了新思路。