NC | Polysome-seq应用：王泽峰团队基于无偏筛选发现人类3' UTR在翻译起始调控中的新功能

在真核生物中蛋白质翻译起始通常依赖于mRNA5'端的帽状结构与帽结合复合物的识别。在特定应激状态下细胞亦可通过不依赖帽结构的途径完成翻译起始。

许多病毒RNA和少量细胞mRNA被发现含有内部核糖体进入位点等非帽依赖性翻译启动元件。研究表明RNA的5' UTR中的二级结构或上游开放阅读框通常会阻碍核糖体的滑动并抑制翻译。

尽管已知3' UTR在调节mRNA稳定性和定位中发挥重要作用，但其是否及如何直接参与翻译起始仍不清楚。对全转录组范围内非帽依赖性翻译起始元件进行无偏向性的系统筛选一直是该领域的难点。

2026年8月3日，王泽峰和杨赟团队在Nature Communications上发表了题为“Unbiased screen of human transcriptome reveals an unexpected role of 3' UTRs in translation initiation”的研究论文。该研究通过无偏筛选在人类转录组中鉴定出大量帽子非依赖性翻译起始元件（CiTI），并意外发现它们主要富集于3' UTR。

文章索引

【标题】Unbiased screen of human transcriptome reveals an unexpected role of 3' UTRs in translation initiation

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2026年8月3日

【作者及团队】王泽峰和杨赟团队

【IF】15.7

研究结果

一、利用环状RNA系统鉴定出大量帽非依赖性翻译起始元件（CiTIs）

研究人员开发了一种基于环状RNA的筛选系统，通过对人类转录组片段进行无偏见筛选，成功鉴定出超过10000个具有翻译促进活性的CiTI序列。

实验证实这些元件在多种基因中广泛分布，且其活性不依赖于传统的帽结构或多聚腺苷酸尾，表明其代表了一类新型的翻译调控元件。

二、3'-CiTI通过解开5' UTR结构来抵消其对翻译的抑制作用

生物信息学分析显示，含有3' -CiTI的基因普遍具有更长、保守性更高且更稳定的5' UTR二级结构。

实验表明，在mRNA的5' UTR插入发夹结构会严重抑制翻译，而在3' UTR引入3' -CiTI则能显著救起翻译活性，且这种救起作用不依赖于mRNA的5' 帽结构或poly(A)尾。

三、3'-CiTI通过招募DHX29等反式作用因子增强翻译

研究人员利用RNA亲和纯化结合质谱技术，发现3'-CiTI能够特异性地结合多种翻译起始相关蛋白，包括eIF3复合物的多个组分以及RNA解旋酶DHX29。

功能实验表明，敲低DHX29会削弱3'-CiTI的翻译增强活性，而将DHX29直接拴系到3' UTR则足以模拟CiTI的功能。

通过Polysome-seq多聚核糖体测序，研究鉴定出大量受DHX29调控的内源mRNA，这些mRNA同样富含结构化的5' UTR。

四、HIF1A的3'-CiTI在缺氧条件下招募DHX29促进翻译和肿瘤生长

研究以内源性DHX29靶点HIF1A为例，发现其3' UTR中的CiTI在缺氧条件下对其翻译至关重要，能够有效抵消其结构化5' UTR的抑制效应。

利用CRISPR技术敲除该3'-CiTI后，细胞在缺氧时HIF1A蛋白的诱导表达显著减弱，细胞增殖受到抑制，并且在小鼠异种移植模型中，肿瘤生长被显著抑制。

机制上，该3'-CiTI在缺氧时对于招募DHX29到HIF1A mRNA上是必需的。

总结

本研究通过一个创新的无偏筛选系统，揭示了人类转录组中存在大量主要位于3' UTR的帽非依赖性翻译起始元件（CiTIs）。这些元件通过招募翻译起始因子（如DHX29）来解开上游5' UTR的二级结构，从而促进翻译起始。该发现不仅揭示了一种全新的、广泛存在的翻译调控模式，也为理解细胞如何响应环境压力（如缺氧）提供了新的分子机制。