Oncogene | Polysome profiling应用：HERC4/USP16通过稳定RPS15介导的蛋白质翻译增强促进肺腺癌生长

核糖体是细胞内负责蛋白质翻译的核心机器，由40S小亚基和60S大亚基共同构成。核糖体组分的异常表达或功能紊乱会导致蛋白质合成失调，进而促进肿瘤的恶性进展。

例如，多种核糖体蛋白在肺癌等恶性肿瘤中呈现高表达，并与患者的不良预后密切相关。翻译机器组分的稳定性受到翻译后修饰的严格调控，其中泛素化与去泛素化修饰在维持核糖体稳态及多聚核糖体组装中发挥关键作用。

目前，已有多种E3泛素连接酶和去泛素化酶被证实参与了核糖体蛋白丰度的调节，从而影响肿瘤细胞的增殖与生存。然而，在肺腺癌中，是否存在特定的泛素化调控轴通过影响核糖体稳定性来驱动肿瘤生长，仍有待深入研究。

2026年7月29日，广州医科大学毛新良和梁文华团队在Oncogene上发表了题为“HERC4 synergizes with USP16 to promote lung adenocarcinoma growth by augmenting protein translation via stabilizing RPS15”的研究论文。该研究发现E3泛素连接酶HERC4与去泛素化酶USP16协同作用，通过去除核糖体蛋白RPS15的K48连接泛素化修饰来稳定其蛋白水平。

文章索引

【标题】HERC4 synergizes with USP16 to promote lung adenocarcinoma growth by augmenting protein translation via stabilizing RPS15

【发表期刊】Oncogene

【发表日期】2026年7月29日

【作者及团队】广州医科大学毛新良和梁文华团队

【IF】7.3

研究结果

一、HERC4在肺腺癌中表达上调并驱动肿瘤生长

通过分析TCGA数据库及临床样本蛋白质组学数据，发现HERC4在肺腺癌中显著高表达且与患者预后不良相关。

功能实验表明，敲低HERC4可抑制肺腺癌细胞的增殖、克隆形成及迁移，而过表达HERC4则产生相反效果，体内异种移植瘤模型进一步证实了其促癌作用。

二、HERC4通过非酶学活性稳定核糖体蛋白RPS15

通过免疫共沉淀质谱分析，鉴定出HERC4与RPS15等翻译相关蛋白存在相互作用。

实验发现HERC4能通过抑制RPS15的K48位泛素化来延长其半衰期，且该过程不依赖于HERC4的E3连接酶活性。

三、去泛素化酶USP16通过去除泛素链稳定RPS15并促进肿瘤进展

研究发现去泛素化酶USP16与HERC4存在相互作用，且两者均能与RPS15结合。

USP16通过直接去除RPS15的K48位泛素链来稳定该蛋白，敲低USP16会导致RPS15降解并抑制肿瘤生长。

四、HERC4与USP16协同调节RPS15并促进肺腺癌细胞生长

HERC4与USP16在稳定RPS15方面表现出协同效应，USP16的存在增强了HERC4与RPS15的结合。

通过构建结构域截短突变体，证实了HERC4与USP16的特定结构域相互作用是维持该复合物功能及促进细胞增殖的前提。

五、HERC4/USP16轴维持核糖体组装和整体翻译水平

HERC4与USP16定位于核糖体，其缺失会导致RPS15及其他翻译相关蛋白在核糖体上的募集减少，并诱发核糖体蛋白在核内的异常滞留。

Polysome profiling多聚核糖体分析及嘌呤霉素掺入实验证实，该复合物的缺失会显著降低全局蛋白质翻译效率，并引起p53上调和p38下调。

六、RPS15在HERC4与USP16促进的肺腺癌细胞增殖中起关键作用

敲低RPS15会显著抑制肺腺癌细胞的增殖能力，而在HERC4或USP16敲低背景下，过表达RPS15可部分挽救细胞的增殖缺陷。

这表明RPS15是HERC4/USP16轴发挥促癌功能的关键下游效应分子。

总结

本研究阐明了HERC4与USP16通过协同稳定RPS15来维持核糖体功能并促进肺腺癌蛋白质翻译的分子机制。该发现不仅揭示了核糖体翻译机器调控的新维度，也为肺腺癌的临床干预提供了潜在的分子靶标。