NCB | Polysome profiling应用：OGDH通过介导METTL3依赖的NRF2翻译保护细胞免受双硫死亡

癌细胞对葡萄糖有高度依赖性，然而许多实体肿瘤组织内部的葡萄糖浓度远低于正常组织，这使得癌细胞必须适应葡萄糖缺乏的环境。为了应对葡萄糖稀缺，癌细胞会利用谷氨酰胺、脂肪酸和乳酸等替代营养物质。

二硫键介导的双硫死亡（disulfidptosis）是一种新发现的、主要在葡萄糖饥饿条件下发生的程序性细胞死亡形式。在葡萄糖饥饿时，细胞通过磷酸戊糖途径产生的NADPH显著减少，导致细胞内二硫键胁迫加剧，最终引发细胞死亡。

尽管已知NRF2–TrxR1信号轴等通路可以抑制这种细胞死亡，但肿瘤细胞如何精确调控这些通路以逃避死亡的机制仍不清楚。深入理解肿瘤细胞在代谢压力下的生存策略，对于开发新的抗癌疗法至关重要。

2026年8月7日，厦门大学陈航姿团队在Nature Cell Biology上发表了题为“The mitochondria enzyme OGDH defends against disulfidptosis by licensing METTL3-regulated NRF2 translation”的研究论文。该研究发现了一条全新的信号轴HSPA9–OGDH–METTL3–NRF2，揭示了黑色素瘤细胞在葡萄糖饥饿环境下通过该路径逃避二硫键介导的细胞死亡（disulfidptosis）的关键机制。

文章索引

【标题】The mitochondria enzyme OGDH defends against disulfidptosis by licensing METTL3-regulated NRF2 translation

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2026年8月7日

【作者及团队】厦门大学生命科学学院陈航姿团队

【IF】19.1

研究结果

一、OGDH的酶活性是黑素瘤细胞抵抗双硫死亡所必需的

通过CRISPR/Cas9技术敲除黑素瘤细胞中的OGDH，发现其在葡萄糖饥饿下细胞死亡显著增加。

这种死亡可被二硫键还原剂所逆转，证明OGDH通过其酶活性保护细胞免于发生双硫死亡。

二、OGDH通过调控翻译过程来上调NRF2蛋白水平

研究发现，OGDH缺失会抑制葡萄糖饥饿诱导的NRF2蛋白及其下游靶基因的表达，但对NRF2的mRNA水平和蛋白稳定性无影响。

Polysome profiling多聚核糖体分析实验表明，OGDH对于NRF2 mRNA与多聚核糖体的结合至关重要，证明其通过促进翻译来调控NRF2。

三、METTL3以不依赖其酶活的方式作为m⁶A阅读蛋白促进NRF2翻译

研究确认NRF2的编码区存在功能性的m⁶A修饰。

进一步实验表明，METTL3作为m⁶A的阅读蛋白，能够识别并结合到NRF2 mRNA上，从而促进其翻译，而这一功能与其作为甲基转移酶的催化活性无关。

四、OGDH通过其产物琥珀酰辅酶A介导METTL3的琥珀酰化

机制研究发现，OGDH产生的琥珀酰辅酶A是METTL3在K459和K530位点发生琥珀酰化修饰的关键。

这种琥珀酰化显著增强了METTL3与NRF2 mRNA的结合能力，从而将细胞的代谢状态与NRF2的翻译调控联系起来。

五、持续的葡萄糖饥饿会通过氧化修饰抑制OGDH的活性

研究发现，长时间的葡萄糖饥饿会诱导OGDH在多个关键半胱氨酸位点发生氧化，从而抑制其酶活性并破坏其与OGDH复合物其他成员的结合。

这构成了一个在持续代谢应激下的负反馈调节环路。

六、分子伴侣HSPA9保护OGDH免遭氧化失活

通过蛋白质谱鉴定，发现分子伴侣HSPA9在葡萄糖饥饿时与OGDH结合增强。

功能实验证明，HSPA9通过保护OGDH免受氧化损伤来维持其活性，从而保障下游NRF2信号通路的正常激活和细胞存活。

七、抑制HSPA9–OGDH轴可有效抑制黑素瘤生长

在小鼠异种移植瘤模型中，单独或联合使用葡萄糖转运蛋白抑制剂与HSPA9抑制剂能协同抑制黑素瘤的生长。

这表明HSPA9–OGDH–METTL3–NRF2轴是黑素瘤的一个关键生存依赖通路，也是一个有效的治疗靶点。

八、HSPA9–OGDH轴在临床黑素瘤样本中具有病理学意义

对临床样本的分析显示，OGDH和HSPA9在黑素瘤组织中高表达，且其高表达水平与患者的不良预后显著相关。

单细胞测序数据进一步证实，OGDH和HSPA9的表达与双硫死亡特征基因呈负相关，验证了该轴在抑制双硫死亡中的临床重要性。

总结

本文系统地阐明了黑素瘤细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中，如何依赖HSPA9–OGDH–METTL3–NRF2信号轴来抵抗双硫死亡的分子机制。该研究将细胞代谢、蛋白质翻译后修饰与mRNA翻译调控精妙地联系起来，揭示了肿瘤细胞的一个关键适应性生存策略，并提出靶向HSPA9和葡萄糖摄取有望成为治疗黑素瘤的协同增效新疗法。