Vita | 钱书兵团队点评：RAS-MAPK信号通路通过重塑密码子解码程序驱动肿瘤生长

癌基因RAS-MAPK信号通路的激活突变发生在超过40%的人类癌症中，是驱动致命恶性肿瘤的关键因子。虽然共价KRAS突变型和pan-RAS抑制剂取得了显著进展，但适应性耐药严重限制了其临床疗效。

无论通过何种基因或信号转导途径产生耐药，耐药癌细胞都必须维持蛋白质合成以在治疗中存活。

在本期Vita杂志中，复旦大学蓝斐和蔡加彬团队揭示了一个RSK-METTL13-eEF1A轴，该轴能选择性地加速稀有精氨酸密码子CGA的解码，从而促进一系列与细胞生长和耐药性相关的蛋白质的合成，这揭示了METTL13可作为RAS驱动癌症的一个极具潜力的治疗靶点。

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2026年8月10日，康奈尔大学钱书兵团队针对该研究，在Vita上发表了一篇题为“A codon-specific decoding program by oncogenic RAS signaling”的评论文章。

点评整理

蛋白质合成的效率与准确性是肿瘤细胞维持快速增殖和应对治疗压力的关键。长期以来，RAS-MAPK通路主要被视为一个磷酸化级联反应，但其对翻译机器的直接重塑作用尚不完全明确。

以往研究表明，肿瘤细胞通过多种遗传和信号转导机制产生耐药性，但无论机制如何，维持蛋白质合成是其生存的底线。作者通过Ribo-seq核糖体印迹分析发现，RAS-MAPK激活的细胞表现出CGA密码子A位点核糖体占有率降低的特征，这标志着CGA解码速度的显著提升。

为解析其分子机制，作者通过筛选发现，METTL13作为一种双功能甲基转移酶，在其中发挥了核心作用。研究表明：

1. 信号级联：RAS-MAPK下游激酶RSK磷酸化METTL13的S267位点，增强了其稳定性及对eEF1A K55位点的二甲基化活性。

2. 解码加速：eEF1A K55的二甲基化促进了稀有密码子CGA对应的tRNA UCG的有效利用，从而缓解了翻译过程中的瓶颈。

3. 功能模块：这一机制特异性提升了包括RPL15、SRSF1和CDK4在内的一系列生长促进蛋白的翻译效率，这些蛋白共同构成了一个“密码子定义的调控模块”。

该研究的临床意义在于，METTL13在正常组织中表达水平较低，且METTL13敲除小鼠表型正常，这使其成为一个极具潜力的治疗靶点。

与以往针对单一效应蛋白的策略不同，抑制METTL13提供了一种“一柄多效”的策略，通过重塑翻译语言来抑制整个功能网络。

该研究不仅扩展了我们对翻译调控的理解，即从起始和延伸速率的调控上升到对遗传密码解码本身的调控，也为未来开发针对特定密码子解码程序的抗癌疗法提供了新思路。未来研究的重点将在于解析CGA选择性的结构基础，以及探索不同癌基因是否会建立各自独特的密码子解码程序。