Circ Res | Disome-seq应用：黄展鹏/何昕/刘晨团队发现CDK5RAP3介导的线粒体RQC减轻病理性心肌肥厚

病理性心肌肥厚是推动心力衰竭发生与发展的关键病理生理过程。研究表明有效抑制病理性心肌肥厚能够显著缓解心力衰竭的恶化进程。

在病理性心肌肥厚过程中，心肌细胞的蛋白质翻译水平发生着剧烈的动态改变。整体翻译活性的增强是驱动心肌细胞异常增大这一典型特征的核心因素。

传统观念认为核糖体只是被动翻译mRNA的均一分子机器，但近期研究揭示了核糖体异质性的广泛存在。核糖体结合蛋白作为核糖体异质性的重要来源，在心力衰竭及病理性心肌肥厚中的具体作用机制目前仍知之甚少。

2026年8月7日，中山大学附属第一医院黄展鹏、何昕及刘晨团队在Circulation Research上发表了题为“CDK5RAP3-Mediated Mitochondrial RQC Alleviates Pathological Cardiac Hypertrophy”的研究论文。该研究发现CDK5RAP3是一种在病理性心肌肥厚中特异性招募至核糖体的蛋白，它在线粒体表面介导核糖体相关质量控制（RQC）。

文章索引

【标题】CDK5RAP3-Mediated Mitochondrial RQC Alleviates Pathological Cardiac Hypertrophy

【发表期刊】Circulation Research

【发表日期】2026年8月7日

【作者及团队】中山大学附属第一医院黄展鹏、何昕及刘晨团队

【IF】16.2

研究结果

一、成功建立小鼠心肌细胞特异性核糖体图谱纯化及分析体系

研究人员利用Ribo-Tag小鼠，通过翻译核糖体亲和纯化（TRAP）技术结合Polysome profiling多聚核糖体分析，成功从小鼠心脏中分离出高纯度的心肌细胞特异性完整核糖体及其结合蛋白。

质谱分析显示，在主动脉弓缩窄（TAC）手术诱导的病理性心肌肥大心脏中，核糖体结合蛋白发生动态改变，成功鉴定了73种肥大相关核糖体结合蛋白。

二、CDK5RAP3是病理性心肌肥大特异性结合核糖体的RQC核心因子

Polysome profiling多聚核糖体分析和质谱验证表明，CDK5RAP3在正常心脏核糖体结合组中几乎不可检测，但在肥大心肌中表达显著上调并特异性结合至60S/80S核糖体亚基。

进一步机制研究发现，病理性肥大下转录抑制因子KLF15的下调驱动了CDK5RAP3的高表达，进而促进RPL26 UFMylation修饰以应对加重的核糖体停滞。

三、心肌细胞特异性敲除CDK5RAP3加重压力负荷诱导的心肌肥大

研究人员构建了心肌细胞特异性敲除CDK5RAP3的小鼠，在基线状态下小鼠心脏无明显异常。

但在TAC压力负荷下，Cdk5rap3-cKO小鼠表现出更为严重的心脏功能障碍、心肌细胞截面积增大、纤维化加重以及肥大标志基因表达显著升高，提示CDK5RAP3是内源性抗心肌肥大的保护因子。

四、AAV9介导的CDK5RAP3过表达显著缓解心肌肥大与心力衰竭

采用AAV9系统在小鼠心脏中特异性过表达CDK5RAP3，能显著减少TAC引发的停滞双核糖体积累，提高RPL26 UFMylation水平。

表型分析显示，过表达CDK5RAP3显著改善了TAC小鼠的心脏收缩功能，降低了心肌肥大程度、细胞面积及心脏纤维化。

五、CDK5RAP3定位至线粒体表面介导RQC并消除TOM通道堵塞

利用Percoll密度梯度离心及MAM膜分离技术，研究人员证实CDK5RAP3和UFMylated RPL26显著定位于线粒体外膜表面。

六、CDK5RAP3介导的RQC重塑线粒体蛋白质组并改善线粒体呼吸功能

定量蛋白质组学分析表明，CDK5RAP3敲除导致线粒体相关蛋白广泛下调，而过表达则显著提升线粒体蛋白表达网络。

功能实验证明，CDK5RAP3能够维持心肌细胞ATP生成、降低活性氧（ROS）积累，并显著增强线粒体基础及最大氧耗率（OCR）。

七、CDK5RAP3通过维护PDP1协同翻译导入减轻心肌肥大

交叉组学分析锁定丙酮酸脱氢酶磷酸酶1（PDP1）为CDK5RAP3的关键下游效应分子，CDK5RAP3通过线粒体RQC维持了PDP1 mRNA在线粒体表面的协同翻译与蛋白导入，从而激活PDH复合物及丙酮酸代谢。

敲低PDP1的功能拮抗剂PDK1/2可完全逆对CDK5RAP3缺失造成的心肌细胞肥大与代谢障碍，证实了CDK5RAP3-RQC-PDP1轴的核心保护作用。

总结

本研究揭示了CDK5RAP3介导的线粒体RQC是心脏应对病理性压力的一种重要防御机制。在心肌肥大压力下，CDK5RAP3通过清理线粒体表面的停滞核糖体，保障了线粒体蛋白的有序进口和能量代谢，这一发现为开发针对心力衰竭的翻译调控新疗法提供了理论依据。

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产品名称

超高分辨率Ribo-seq

超高分辨率Active Ribo-seq

超高分辨率Disome-seq

Polysome profiling多聚核糖体分析

Polysome-seq

酶切Polysome profiling

RNC-seq（2代测序）

isoRNC-seq（3代测序）

微蛋白/微肽/肿瘤新生抗原挖掘与鉴定

PAIso-seq2（Poly(A)尾测序）

tRNA-seq

tsRNA-seq

GLORI-seq 2.0/3.0 （m⁶A单碱基绝对定量检测）