NBT | Polysome profiling应用：北大苗蕾/韩传辉/张宁开发Syn-STING平台增强mRNA疫苗抗肿瘤免疫效能

mRNA疫苗作为一种新兴的治疗手段，在癌症和传染病领域展现出巨大的潜力，其具有生产速度快、可编码多种抗原及免疫激活能力强等优势。为了进一步增强mRNA疫苗的免疫原性，研究人员常将其与免疫佐剂联合使用，其中干扰素基因刺激因子（STING）激动剂因能诱导Th1型免疫反应而备受关注。

然而，STING激动剂的临床应用面临诸多挑战，包括其在非免疫细胞中的广泛表达以及由此引发的系统性副作用。此外，研究发现STING激动剂与抗原mRNA共同递送时，会抑制抗原的翻译过程，从而削弱疫苗的整体免疫效果。

这种拮抗作用主要源于STING通路激活后引发的细胞内信号级联反应，干扰了蛋白质的合成机制。因此，如何实现STING激活的时空精准控制，以在不干扰抗原表达的前提下增强抗肿瘤免疫，成为当前mRNA疫苗研究亟待解决的关键难题。

2026年8月19日，北京大学苗蕾、韩传辉和张宁团队在Nature Biotechnology上发表了题为“Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING”的研究论文。该研究开发了一种名为“Syn-STING”的脂质纳米粒（LNP）平台，通过共递送抗原mRNA、STING受体mRNA和一种可延迟释放的STING激活剂，实现了在抗原呈递细胞中的精准时空免疫激活。

文章索引

【标题】Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING

【发表期刊】Nature Biotechnology

【发表日期】2026年8月19日

【作者及团队】北京大学苗蕾、韩传辉和张宁团队

【IF】41.7

研究结果

一、STING激活限制了mRNA的表达及抗原特异性免疫应答

研究发现，传统STING激动剂（如DMXAA）与mRNA疫苗联合使用时，会通过IFN-I-IRF9通路诱导翻译抑制，导致抗原表达量显著下降。

作者通过Polysome profiling多聚核糖体分析证实，STING激活导致mRNA从多聚核糖体向亚多聚核糖体转移，从而阻断了蛋白质合成。

二、STING介导的4E-BP1去磷酸化限制了mRNA翻译

机制研究表明，STING激活引发的IFN信号导致4E-BP1去磷酸化，进而阻碍了eIF4F翻译起始复合物的组装。

通过基因敲除和抑制剂筛选，证实了IFN-JAK通路是导致翻译受阻的关键，而延迟STING激动剂的给药时间可有效恢复抗原表达。

三、ST12脂质纳米颗粒的延迟STING激活最大化了抗原表达与免疫激活

通过化学修饰，研究人员设计了基于酯键连接的DMXAA前药脂质（ST12），实现了STING激动剂的延迟释放。

该设计确保了mRNA在STING通路激活前完成高效翻译，并在后续产生足够的IFN-I以增强免疫应答。

四、Syn-STING脂质纳米颗粒实现了骨髓细胞中STING的时空与细胞特异性激活

利用小鼠特异性激动剂DMXAA与外源性mSTING蛋白的共递送，Syn-STING系统实现了仅在骨髓细胞中的精准激活。

这种策略避免了激动剂在T细胞和B细胞中的非特异性分布，显著降低了调节性B细胞（Breg）的产生及免疫细胞凋亡。

五、Syn-STING脂质纳米颗粒的信号1与信号2顺序激活增强了适应性抗癌免疫

Syn-STING系统通过顺序激活抗原表达（信号1）和共刺激因子（信号2），显著增强了抗原呈递细胞的成熟度。

在多种肿瘤模型中，该疫苗诱导了强效的Th1型T细胞免疫，有效抑制了肿瘤生长并延长了生存期。

总结

本研究通过创新的生物正交延迟释放策略，成功克服了STING激动剂作为mRNA疫苗佐剂时的翻译抑制瓶颈。该Syn-STING平台不仅实现了抗原表达与免疫激活的精准时空控制，还展现出优异的生物安全性和临床转化潜力，为下一代癌症免疫治疗提供了强有力的工具。

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