Nature | tRNA-seq应用：乔治·丘奇重塑生命语法规则，开发遗传密码的自动化设计原型

标准遗传密码利用64个密码子编码生命领域中通用的20种氨基酸。构建具有新功能的遗传密码对于开发新型化学物质、治疗药物及生态工程具有重要意义。

然而，对生物体基因组进行大规模重编码面临着极大的技术挑战。目前，通过工程化核糖体、tRNA和氨酰tRNA合成酶（aaRS），遗传密码扩展已成功引入超过400种非标准氨基酸。

尽管如此，在全基因组范围内重分配多个有义密码子以及实现多重非标准氨基酸的高纯度掺入依然困难重重。为了实现从遗传序列空间到序列定义化学的完全控制，迫切需要对翻译系统进行更彻底的重新设计，并建立全自动化的工作流程以加速基因组工程的发展。

2026年8月26日，哈佛医学院George Church团队在Nature上发表了题为“Automated prototyping of genetic codes”的研究论文。该研究发现tRNA的3'末端对突变表现出惊人的灵活性，使得绝大多数带有非CCA末端的正交tRNA（otRNA）能够被大肠杆菌的所有天然氨基酰tRNA合成酶（aaRS）氨基酰化。

文章索引

【标题】Automated prototyping of genetic codes

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年8月26日

【作者及团队】哈佛医学院George M. Church团队

【IF】48.5

研究结果

一、利用tSCAN实现氨酰化水平的自动化定量

研究开发了tRNA测序自动化定量（tSCAN）方法，利用机器人平台在体外裂解液温育后进行tRNA-seq，根据完整和截短读段的比例进行氨酰化检测。

实验证实了外源tRNA在裂解液中的氨酰化状态，并确立了该方法在评估非天然tRNA设计中的高效性。

二、氨酰tRNA合成酶对非CCA末端tRNA的广泛兼容性

通过对tRNA的3’末端进行突变，研究发现大肠杆菌的氨酰tRNA合成酶能够识别并氨酰化多种非CCA末端的tRNA。

这一发现打破了CCA末端序列在氨酰化过程中必须保守的传统假设，揭示了氨酰化过程的生化灵活性。

三、tRNA修饰对氨酰化效率的调节作用

通过对比裂解液与纯化系统，研究发现细胞内的RNA修饰对于维持tRNA的氨酰化效率至关重要。

实验表明，缺乏修饰的tRNA在纯化系统中氨酰化水平显著降低，证明了细胞环境中的修饰机制是遗传密码维持的第二层保障。

四、核糖体作为遗传密码的翻译过滤器

研究发现，尽管氨酰tRNA合成酶可以对非CCA末端的tRNA进行氨酰化，但野生型核糖体能够通过对tRNA受体茎的识别，严格排斥这些非天然tRNA参与翻译。

这一机制有效防止了不同遗传密码之间的串扰，确保了翻译系统的特异性。

五、基于AGENTEX的压缩遗传密码原型设计

利用AGENTEX平台及工程化核糖体，研究成功构建并测试了包含22个密码子的压缩遗传密码。

实验证明该系统能够实现非标准氨基酸的掺入，并能在同一反应中与标准遗传密码并行工作，实现了对翻译系统的精准控制。

总结

本研究通过AGENTEX平台揭示了翻译系统在氨酰化与核糖体选择层面的双重调控机制，证明了通过工程化手段重塑遗传密码的可行性。该工作不仅为合成生物学提供了强大的自动化工具，也为理解遗传密码的起源与演化提供了重要视角。