Cell Rep | 当m6A遇上APC翻译：解锁神经轴突生长的新钥匙

亚细胞水平的mRNA定位和局部翻译在空间上调控基因表达，多见于神经元这类极化细胞。大量mRNA被运输至轴突和树突远端，其局部翻译支持神经元发育，生长锥中的翻译可促进细胞骨架重塑，指导轴突生长。

神经元中mRNA分布依赖无膜的RNP颗粒，这些颗粒通过mRNA的顺式元件与RNA结合蛋白（RBPs）间的多价相互作用形成，并由分子马达沿微管运输。

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【IF】9.995

研究结果

作者利用SELECT方法验证了小鼠Apc mRNA上三个位点具有m6A修饰。ALKBH5过表达增强这些位点的信号，证实其为m6A位点。

尽管YTHDF1能m6A依赖性结合Apc mRNA，但敲低YTHDF1或METTL14，或过表达ALKBH5，均不影响Apc mRNA的表达量、稳定性或核输出。

因此，Apc mRNA虽有m6A修饰，但该修饰不影响其在神经元中的稳定性或核输出。

敲低YTHDF1或METTL14会导致神经元生长锥面积缩小、形态塌陷，类似敲低APC的表型。

YTHDF1下调不会影响CRMP2或DCX表达，但会降低F-actin信号、增强酪氨酸化微管入侵，并加快微管生长速度。说明m6A机制通过调控APC蛋白合成，影响生长锥中微管与肌动蛋白的动态。

研究表明，m6A/YTHDF1/APC通路通过促进β-actin mRNA进入轴突并维持其在生长锥中的局部翻译，从而调控细胞骨架动态。

YTHDF1敲低会减少β-actin mRNA颗粒进入轴突，降低局部翻译水平，而APC过表达可挽救这一缺陷，且该通路对Tubb2b mRNA无显著影响，显示其对β-actin具有特异性调控作用。

YTHDF1、METTL14或APC敲低会显著抑制体外培养的海马神经元轴突生长，表现为轴突缩短和分支减少，补充表达APC可缓解YTHDF1敲低引起的缺陷。

体内通过子宫内电转敲低YTHDF1也会削弱胼胝体投射神经元的轴突延伸，说明m6A/YTHDF1/APC通路在轴突发育中发挥关键作用。

两种与自闭症和精神分裂症相关的METTL14突变影响甲基转移酶活性，减少YTHDF1对Apc mRNA的结合，导致APC蛋白下降，生长锥变小，轴突发育受阻，提示m6A/YTHDF1/APC通路异常参与这些疾病。

本文发现m6A修饰促进APC蛋白在神经元中的翻译，调控β-肌动蛋白mRNA的轴突运输和局部翻译。METTL14或YTHDF1功能受损，或其突变体表达异常，会降低APC水平，阻碍轴突发育，揭示了m6A调控APC影响神经发育的新机制。

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