Sci Adv | Polysome profiling应用：核帽结合复合物介导的抗应激翻译调控干细胞增殖

在胚胎发育过程中，干细胞经常面临各种环境变化所带来的化学和物理应激。细胞应激反应的主控因子在维持干细胞自我更新和指导其分化中扮演着关键角色，凸显了应激反应在调控干细胞功能中的重要性。

翻译重编程是细胞在应激条件下快速调整基因表达以适应和生存的通用机制。整合应激反应（ISR）是细胞应对多种胁迫的核心通路，其特征是真核翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化。

磷酸化的eIF2α会抑制全局蛋白质的合成，但同时选择性地促进关键调控蛋白（如ATF4）的翻译。然而，对于本身就表现出较高ISR水平的胚胎干细胞而言，它们如何在全局翻译受抑的情况下，依然能够合成维持持续增殖所需蛋白质的分子机制尚不清楚。

2026年4月29日，韩国浦项科技大学Jiwon Jang与韩国科学技术院Yoon Ki Kim团队合作，在Science Advances上发表了题为“The nuclear cap-binding complex safeguards stress-resistant protein synthesis and proliferation of stem cells”的研究论文。该研究发现，在细胞处于集成应激响应（ISR）时，帽子结合复合物（CBC）结合的mRNA会招募可变起始因子eIF2A，从而在eIF4E依赖性翻译受阻时维持蛋白质合成。

文章索引

【标题】The nuclear cap-binding complex safeguards stress-resistant protein synthesis and proliferation of stem cells

【发表期刊】Science Advances

【发表日期】2026年4月29日

【作者及团队】韩国浦项科技大学Jiwon Jang与韩国科学技术院Yoon Ki Kim团队

【IF】12.5

研究结果

一、hESCs中自然发生的ISR诱导eIF2A表达的代偿性增加

研究团队通过免疫荧光染色和SUnSET实验发现，人胚胎干细胞（hESCs）集落中心区域天然存在高水平的eIF2α磷酸化（p-eIF2α），并伴随着全局蛋白质合成的抑制。

然而，该区域细胞仍保持增殖活性，并且其可变翻译起始因子eIF2A的表达作为一种代偿反应显著上调。

二、eIF2A是hESC自我更新和分化所必需的

利用shRNA敲低eIF2A后，通过集落形成实验和竞争性生长分析证实，hESCs的自我更新能力显著受损，并且体细胞重编程为iPSCs的效率也大幅下降。

此外，eIF2A的缺失会抑制hESCs向神经外胚层的分化。

三、在ISR激活条件下eIF2A优先与CT复合物结合

通过在HEK293T细胞中进行的免疫共沉淀（IP）和邻近连接分析（PLA）发现，在应激条件下，内源性eIF2A优先与CBC依赖性翻译（CT）复合物的关键蛋白（如CTIF和CBP80）相互作用，而与eIF4E依赖性翻译（ET）复合物的蛋白几乎没有结合。

四、在ISR激活条件下eIF2A优先参与CT过程

Polysome profiling多聚核糖体分析显示，在应激处理后，CBP80和eIF2A会转移到重多聚核糖体组分中，表明它们参与了活跃的翻译过程，且该过程依赖于eIF2A和CTIF。

SUnSET实验进一步证实，应激下的残余蛋白质合成主要由eIF2A和CTIF介导。

五、eIF2A在翻译组水平上促进抗应激翻译

通过IP联合Ribo-seq核糖体印迹分析，作者发现在应激条件下敲低eIF2A会显著降低CBP80结合的mRNA翻译效率，而对eIF4E结合的mRNA影响不大。

这些受eIF2A调控的靶基因在其5' UTR区域富含GC序列模体，并主要参与翻译调控等生物学过程。

六、eIF2A介导的CT在维持hESC功能中起关键作用

在hESCs中，Polysome profiling多聚核糖体分析和IP实验证实了eIF2A与CT复合物的结合。

敲低CTIF会重现eIF2A缺失所导致的自我更新能力下降和重编程效率降低等表型，证明eIF2A介导的CT对维持hESC功能至关重要。

七、eIF2A介导的YAP翻译是hESC抗应激增殖的基础

Ribo-seq核糖体印迹分析和CLIP-seq数据表明，关键增殖因子YAP是eIF2A的直接翻译靶标，eIF2A通过识别其mRNA 5' UTR中的富GC模体来调控其翻译。

敲低eIF2A或CTIF会降低YAP蛋白水平，而通过小分子激活YAP可以挽救eIF2A缺失导致的干细胞增殖缺陷。

总结

本研究揭示了在整合应激反应（ISR）下，由eIF2A介导的CBC依赖性翻译（CT）是一种关键的抗应激蛋白质合成机制。该机制通过确保细胞周期调控因子（如YAP）的持续翻译，保障了天然处于应激状态下的干细胞仍能维持其增殖和自我更新能力，为理解干细胞功能调控和细胞应激适应提供了新的视角。