Nature | Ribo-seq应用：旧瓶装新酒，从土霉素产生菌中发现专治耐药菌的新型抗生素

日益严峻的抗生素耐药性危机对全球公共卫生构成了重大威胁。历史上，源自微生物（特别是放线菌）的天然产物是抗生素发现的主要源泉。

然而，由于频繁地重复发现已知化合物，这种传统方法在过去几十年里逐渐被制药行业冷落。研究人员认为这一宝贵资源已被过度开采，几乎没有新意可言。

与此同时，转向基于靶点的高通量筛选和合成化合物库的策略在提供新型抗生素方面收效甚微。因此，科学界重新燃起了对微生物的兴趣，希望发掘其巨大且未被充分利用的基因组潜力，以寻找新型抗菌药物。

2026年6月3日，麦克马斯特大学Gerard D. Wright、汉堡大学Daniel N. Wilson和伊利诺伊大学Alexander S. Mankin团队合作，在Nature上发表了题为“A natural depsipeptide antibiotic binds the E-site of the bacterial ribosome” 的研究论文。该研究发现了一种名为manikomycin（MKM）的新型环状缩酚肽类抗生素，它由已知的抗生素产生菌S. rimosus产生。

文章索引

【标题】A natural depsipeptide antibiotic binds the E-site of the bacterial ribosome

【发表期刊】Nature

【发表日期】2026年6月3日

【作者及团队】麦克马斯特大学Gerard D. Wright、汉堡大学Daniel N. Wilson和伊利诺伊大学Alexander S. Mankin团队

【IF】48.5

研究结果

一、鉴定出一种由S. rimosus产生的环状缩酚酸肽新抗生素MKM

通过对传统产抗生素菌株S. rimosus（龟裂链霉菌‌）的天然产物提取物进行精细分级和活性筛选，研究人员发现并鉴定了一类名为manikomycin（MKM）的新型阳离子环状缩酚酸肽。

利用基因组测序和生物信息学分析，确定了负责MKM合成的生物合成基因簇（man BGC），并通过在异源宿主中成功表达验证了其功能。

二、MKM通过抑制细菌蛋白质合成发挥作用

通过耐药突变筛选和全基因组测序，发现其靶点位于核糖体，相关突变出现在肽转运蛋白基因sbmA和核糖体蛋白基因rpmI中，进一步证实MKM通过抑制细菌的蛋白质合成来发挥抗菌作用。

体外翻译实验表明，MKM能高效抑制细菌的翻译系统，而对哺乳动物细胞的翻译系统影响甚微，显示出良好的选择性。

三、高分辨率结构揭示MKM结合于核糖体大亚基的E位点

利用冷冻电镜技术，研究团队解析了MKM与细菌70S核糖体复合物的高分辨率结构，确定了MKM的主要结合位点位于50S大亚基的E位点（tRNA排出位点）。

结构分析显示，MKM与23S rRNA的多个核苷酸发生相互作用，其结合位置会与进入E位点的tRNA的CCA末端发生空间冲突。

四、MKM以序列依赖的方式阻碍核糖体易位

有趣的是，MKM的抑制作用具有序列上下文特异性，其在翻译脯氨酸（Pro）密码子时会引起更强的核糖体停滞，而在翻译苏氨酸（Thr）密码子时效果较弱。

五、MKM产生菌通过特异性rRNA修饰实现自我保护

在MKM的生物合成基因簇中，研究人员发现了一个名为manE的基因，其编码一种rRNA甲基转移酶。

实验证明，ManE通过对23S rRNA上C2395核苷酸的2'-OH基团进行甲基化修饰，干扰了MKM与核糖体的结合，从而赋予产生菌株自身对MKM的抗性。

六、MKM对革兰氏阴性病原菌表现出良好的抗菌活性

抗菌活性测试显示，MKM对包括多重耐药临床分离株在内的革兰氏阴性肠杆菌科细菌具有良好的杀菌效果，且对现有临床抗生素的耐药机制不敏感。

此外，在离体人血模型和秀丽隐杆线虫感染模型中，MKM均展现出显著的治疗效果，且未表现出明显的哺乳动物细胞毒性。

总结

本文报道了从一株被充分研究的放线菌中发现了一种具有全新化学骨架和独特作用机制的抗生素MKM。MKM通过靶向细菌核糖体大亚基E位点这一新颖靶点来抑制蛋白质合成，为应对耐药性危机提供了极具潜力的先导化合物和药物开发新方向。