Vita丨m⁶A测序应用：复旦大学叶丹/陈磊蕾/蓝斐/熊跃合作揭示衣康酸调控RNA m⁶A修饰以沉默内源性逆转录病毒

导读

内源性逆转录病毒（ERVs）是古代逆转录病毒整合并遗留在宿主基因组中的序列残留，约占人类基因组的8%。在生理稳态下，ERVs通过组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA甲基化等多层表观遗传机制被严格沉默。

巨噬细胞作为固有免疫应答的前线效应细胞，在遭遇炎症、病原体感染或细胞应激时极易发生染色质开放和ERVs异常去抑制。重新激活的ERVs核酸成分会被宿主天然免疫模式识别受体感知为病毒模拟物，持续诱导I型干扰素（IFN-I）及促炎细胞因子的释放。

这种核酸蓄积会形成慢性炎症恶性循环，进而驱动自身免疫病、神经退行性疾病和组织纤维化等慢性无菌性炎症疾病的发生发展。然而，在复杂的炎症压力波动下，巨噬细胞如何维持代谢重编程与表观遗传的协调以抑制ERVs异常复活并维持免疫稳态的机制仍不清楚。

2026年9月1日，复旦大学叶丹、陈磊、蓝斐、熊跃团队在Vita上发表了题为“Itaconate inhibits ALKBH5 RNA demethylase to suppress endogenous retrovirus reactivation and chronic inflammation”的研究论文。该研究揭示免疫代谢物衣康酸（ITA）可通过竞争性取代 α-酮戊二酸（α-KG）抑制RNA去甲基化酶ALKBH5，从而增强m⁶A修饰介导的内源性逆转录病毒（ERV）转录本的降解。

文章索引

【标题】Itaconate inhibits ALKBH5 RNA demethylase to suppress endogenous retrovirus reactivation and chronic inflammation

【发表期刊】Vita

【发表日期】2026年9月1日

【作者及团队】复旦大学叶丹、陈磊、蓝斐、熊跃团队

研究结果

一、IRG1缺失促进巨噬细胞中内源性逆转录元件的表达

通过对野生型和Irg1敲除小鼠骨髓来源巨噬细胞进行RNA测序、定量PCR和RNA荧光原位杂交，作者发现LPS刺激或水疱性口炎病毒感染后，多个ERV家族在Irg1缺陷细胞中表达上调，其中以IAP元件最为明显。

在人巨噬细胞中敲低IRG1也增强HERVK表达，表明IRG1在固有免疫应答中限制ERV活化方面具有保守作用。

二、Irg1促进依赖于m⁶A的ERV RNA降解

研究者进一步通过GLORI-seq和MeRIP-seq分析显示，Irg1衍生的衣康酸（ITA）对于维持巨噬细胞激活期间的m⁶A甲基化至关重要，特别是降低了重复RNA（包括ERVs）的m⁶A水平。

化学生物学pull-down实验鉴定ALKBH5为ITA的结合蛋白，ALKBH5在刺激诱导的m⁶A动态调节中是必需的。

此外，ALKBH5的缺失能恢复Irg1缺陷引起的m⁶A降低，最终通过Ythdf2依赖的RNA衰变途径促进ERV转录本的m⁶A沉积和选择性清除。

三、衣康酸直接结合并抑制ALKBH5活性

通过体外酶活测定和微量热泳动实验，研究发现ITA能以剂量依赖的方式直接结合并强效抑制ALKBH5的催化活性而补充过量的α-酮戊二酸（α-KG）可以逆转这种抑制作用。

进一步的ALKBH5-ITA复合物高分辨率晶体结构解析与突变实验证明，ITA占据了ALKBH5的催化口袋通过竞争性取代辅因子α-KG来阻断酶活性从而提高巨噬细胞中多聚腺苷酸化RNA的全局m⁶A水平。

四、衣康酸介导的ALKBH5抑制抑制ERV并减轻肾纤维化

作者发现在人类IgA肾病患者样本中研究观察到肾脏巨噬细胞中IRG1与HERVK表达呈负相关，并且外源性ITA或逆转录酶抑制剂（RTi）能显著抑制慢性肾病患者单核细胞中的HERVK及干扰素刺激基因表达。

使用叶酸诱导和单侧输尿管结梗阻的小鼠肾病模型表明髓系特异性敲除Irg1或Alkbh5会加剧ERV驱动的I型IFN响应及肾纤维化。

然而，补充ITA或RTi可通过抑制ALKBH5-ERV轴有效减轻肾脏病理损伤。

总结

本研究确立了衣康酸作为一种内源性ALKBH5抑制剂的新功能，揭示了其在表观转录组水平沉默ERV并抑制慢性炎症的分子机制。这一发现不仅深化了对代谢与免疫交互调控的理解，还为治疗由ERV驱动的慢性炎症疾病提供了新的潜在靶点和策略。

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