Nat Cancer | Poly(A)尾测序应用：中山大学林水宾/赵萌/包勇团队发现PAPOLA介导的过度多聚腺苷酸化促进白血病发生与代谢重编程

多聚腺苷酸化（Polyadenylation）是mRNA成熟的关键步骤，对转录本的稳定性和翻译效率具有重要调节作用。在生理条件下，mRNA的poly(A)尾长度受到动态且精准的调控，但其在癌症中的失调机制及功能意义仍不清楚。

转录后调控已被证明是维持细胞稳态及调控基因表达的基础机制，其异常往往驱动肿瘤发生。急性髓系白血病（AML）作为最常见的成人血液系统恶性肿瘤，其发生发展与RNA加工异常密切相关。

白血病干细胞（LSCs）具有极强的自我更新能力和耐药性，是导致白血病复发和治疗效果不佳的核心因素。因此，深入探究连接RNA加工与LSC维持及代谢重编程的分子机制，对于开发AML的新型治疗策略至关重要。

2026年7月15日，中山大学林水宾、赵萌和包勇团队合作，在Nature Cancer上发表了题为“PAPOLA-mediated hyperactive polyadenylation promotes leukemogenesis and leukemia stem cell self-renewal through metabolic reprogramming”的研究论文。该研究发现PAPOLA介导的过度多聚腺苷酸化是AML的一种核心致癌机制，通过上调GSTM2驱动代谢重编程，进而维持LSC的自我更新与白血病进展。

文章索引

【标题】PAPOLA-mediated hyperactive polyadenylation promotes leukemogenesis and leukemia stem cell self-renewal through metabolic reprogramming

【发表期刊】Nature Cancer

【发表日期】2026年7月15日

【作者及团队】中山大学林水宾、赵萌和包勇团队

【IF】28.5

研究结果

一、PAPOLA介导的过度多聚腺苷酸化在体内外推动AML进展

研究者通过poly(A)尾测序发现AML样本中特定mRNA的poly(A)尾显著延长，且PAPOLA表达异常升高。

在原代AML细胞和个体来源的异种移植小鼠模型中敲低PAPOLA，证实其缺失能显著抑制白血病细胞增殖、克隆形成并减轻小鼠体内肿瘤负荷。

二、PAPOLA对体内AML的诱发与维持不可或缺

研究利用逆转录病毒感染不同条件的Papola基因敲除小鼠模型，发现Papola缺失显著阻碍了MLL-AF9驱动的白血病细胞在骨髓中的植入与扩增。

此外，在已建立的AML小鼠模型中诱导敲除Papola能有效减少白血病祖细胞数量并大幅延长小鼠生存期。

三、PAPOLA是LSC自我更新所必需但不影响正常造血

通过二次骨髓移植模型和体内极限稀释测定，证明Papola敲除会导致小鼠体内LSC频率和自我更新能力急剧下降。

同时，对条件性敲除Papola的小鼠进行系统分析，发现其外周血细胞计数、HSC亚群及主要脏器重量均无异常，表明该基因对正常造血非必需。

四、PAPOLA通过重塑代谢途径促进AML发生

跨物种转录组学及通路富集分析揭示，敲低PAPOLA会下调与细胞能量代谢相关的基因表达网络。

代谢功能检测进一步证实，PAPOLA缺失会抑制AML细胞的葡萄糖摄取和线粒体氧化磷酸化，并引发代偿性的糖酵解水平升高。

五、GSTM2是介导PAPOLA致癌与代谢功能的核心下游靶点

多组学联合分析鉴定出抗氧化代谢酶GSTM2是PAPOLA直接结合并延长其poly(A)尾的关键靶标。

体内外实验证明，GSTM2敲低完全复刻了PAPOLA缺失的代谢与生长抑制表型，而过表达带有长poly(A)尾的GSTM2可有效挽救Papola敲除导致的白血病进展受阻。

六、PAPOLA通过GSTM2-HNE-DLD轴维持TCA循环稳态

代谢物液质联用分析显示，敲低PAPOLA或GSTM2会导致AML细胞三羧酸循环代谢物紊乱及NAD⁺/NADH比值升高。

机制上，GSTM2缺失导致活性醛HNE大量积累并引发TCA循环关键酶DLD降解，而补充三羧酸循环中间物甲基琥珀酸盐可部分逆转上述代谢和增殖缺陷。

七、天然多聚腺苷酸化抑制剂虫草素可有效治疗AML

研究者使用天然poly(A)聚合酶抑制剂虫草素处理AML细胞，发现其能有效缩短GSTM2 mRNA尾的长度并降低其表达。

在小鼠模型中，虫草素不仅能安全且剂量依赖性地抑制AML能量代谢和白血病细胞增殖，还能显著延长患病小鼠的存活时间。

总结

本研究系统性地阐明了PAPOLA驱动的mRNA过度多聚腺苷酸化在急性髓系白血病中的致癌机制。该过程通过GSTM2-HNE-DLD信号轴保护线粒体代谢免受氧化损伤，进而维持白血病干细胞的自我更新，为利用虫草素等RNA加工抑制剂进行AML靶向治疗提供了坚实的理论支撑。