NCB | Ribo-seq应用：张毅团队揭示PRC2在早期胚胎发育中的阶段特异性功能

早期胚胎发生伴随着动态的表观遗传修饰。尽管这些动态变化对于细胞内源性的基因表达调控至关重要，但它们在介导早期胚胎发生过程中的细胞间通讯等外源性作用方面仍知之甚少。

多梳蛋白抑制复合物2（PRC2）是关键的表观遗传调控因子，催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化。以往通过合子或母源基因敲除的研究已经证实PRC2对着床后的原肠胚形成至关重要。

然而，这些传统的基因敲除方法存在局限性，例如合子敲除会受到母源蛋白的补偿，而母源敲除则可能因长期效应累积而干扰对着床前表型的解读。因此，这些方法无法完全捕捉PRC2在关键的着床前和着床后早期阶段所产生的直接和初始效应。

2026年7月10日，哈佛医学院与波士顿儿童医院张毅团队在Nature Cell Biology上发表了题为“Decoding stage-specific functions of PRC2 in early embryogenesis uncovers roles in preimplantation development and primordial germ cell fate” 的研究论文。该研究利用dTAG蛋白质快速降解系统，揭示了PRC2在调节小鼠植入前发育和原始生殖细胞（PGC）命运中此前未被发现的阶段特异性功能。

文章索引

【标题】Decoding stage-specific functions of PRC2 in early embryogenesis uncovers roles in preimplantation development and primordial germ cell fate

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2026年7月10日

【作者及团队】哈佛医学院与波士顿儿童医院张毅团队

【IF】19.1

研究结果

一、利用靶向蛋白质降解揭示PRC2对植入前发育的调控

研究通过以往的Ribo-seq核糖体印迹分析数据证实，PRC2各亚基mRNA在植入前胚胎中均能有效翻译。

通过构建Eed-dTAG小鼠模型并利用dTAG13药物处理，研究实现了EED蛋白和H3K27me3修饰的快速高效降解。

实验发现同时去除母源和合子EED会导致比常规敲除更严重的缺陷，包括囊胚形成受损以及内细胞团（ICM）和滋养外胚层（TE）细胞数量减少。

二、PRC2调节MZT并抑制ZGA期间的发育基因

通过对Eed-dTAG二细胞胚胎进行RNA-seq分析，发现EED缺失会导致大量ZGA基因下调和母源转录本降解受阻，表明PRC2对正常的MZT至关重要。

此外，PRC2在此时期直接结合并抑制部分发育相关基因，防止其在ZGA期间异常表达。

三、PRC2通过抑制发育基因提前激活来调节上胚层（EPI）形成

研究发现PRC2缺失会导致E4.5阶段ICM向上胚层分化的比例下降，主要是因为PRC2抑制了后期发育基因的提前激活。

表观组分析显示PRC2在此时期约束了H3K4me3的水平，且这种调节独立于染色质可及性的变化。

四、PRC2在E4.5 ICM的二价性建立中发挥关键作用

研究重新定义了胚胎发育过程中二价性的建立时间，发现其主要始于E4.5 ICM而非植入之后。

PRC2的缺失导致二价基因处的H3K4me3显著上升并诱发转录激活，证明了PRC2在二价性获得和维持转录静息状态中的核心作用。

五、PRC2通过谱系间串扰限制PGC数量

通过在植入后胚胎中诱导EED降解，研究发现PRC2缺失会导致原始生殖细胞（PGC）数量异常增加。

这种效应是通过非细胞自主机制实现的，即PRC2在胚外外胚层（ExE）中抑制Bmp4信号的过度释放，从而远程调控EPI细胞向PGC命运的分化。

六、PRC2通过在ExE中抑制Esrrb来间接调控Bmp4

研究鉴定出Esrrb是ExE中受PRC2直接抑制的二价靶基因，EED降解会导致Esrrb去抑制，进而诱导Bmp4的大幅上调。

利用CRISPR技术在Eed-dTAG胚胎中同时敲除Esrrb或Bmp4，成功逆转了PGC过度增加的表型。

七、ESRRB通过调节增强子活性激活下游靶标

CUT&RUN分析显示ESRRB主要结合在Bmp4等基因的增强子区域而非启动子区。

在ExE中，ESRRB负责招募组蛋白乙酰化修饰H3K27ac以激活增强子功能，从而在PRC2缺失的情况下驱动下游发育程序的异位表达。

总结

本研究系统地揭示了表观遗传因子PRC2在小鼠早期发育中的多阶段、多维度功能，修正了此前认为其在植入前发育中不重要的观点。通过阐明PRC2-ESRRB-BMP4这一调控轴，研究展示了表观遗传网络如何通过介导组织间的信号通讯来协调复杂的胚胎图式形成和细胞命运决策。