NAR丨翻译的博弈：神经元如何通过改变密码子严谨性助推RAN翻译

短串联重复扩增与六十多种神经系统疾病密切相关，包括C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）。其RNA重复扩增可通过非AUG（RAN）翻译产生有毒二肽重复蛋白，聚集于患者大脑并导致神经退行性病变。

经典的翻译起始依赖于eIF4E等起始因子与mRNA的5'帽结合并通过核糖体扫描寻找起始密码子。然而RAN翻译不仅能通过依赖帽的扫描机制发生，还能通过一种研究尚浅的不依赖帽的内部核糖体进入位点机制启动。

翻译的起始密码子识别保真度由真核起始因子（如eIF1和eIF5）之间的动态平衡严格调控。由于神经元是这类神经退行性疾病的主要受累细胞，探讨RAN翻译在神经元中是否具有特定的翻译调控机制及不同的帽依赖性显得尤为重要。

2026年9月7日，美国密歇根大学Peter K. Todd团队在Nucleic Acids Research上发表了题为“Altered neuronal start codon stringency favors cap-independent repeat-associated non-AUG translation”的研究论文。该研究发现揭示了神经元特有的翻译调控特征，为理解核苷酸重复扩增疾病中神经毒性蛋白的产生机制提供了新视角。

文章索引

【标题】Altered neuronal start codon stringency favors cap-independent repeat-associated non-AUG translation

【发表期刊】Nucleic Acids Research

【发表日期】2026年9月7日

【作者及团队】美国密歇根大学Peter K. Todd团队

【IF】13.1

研究结果

一、神经元中RAN翻译效率较低但更倾向于非帽依赖性

研究利用纳米荧光素酶报告基因mRNA在HEK293细胞、HeLa细胞及大鼠原代海马神经元中进行转染，发现神经元中RAN翻译效率显著低于其他细胞类型。

通过比较功能性帽结构与非功能性帽结构的mRNA翻译水平，证实神经元中RAN翻译表现出更高的非帽依赖性。

二、人源神经元中存在高效的非帽依赖性RAN翻译

通过将人诱导多能干细胞（iPSCs）分化为神经元（iNeurons）和星形胶质细胞（iAstrocytes），研究发现iNeurons中RAN翻译的非帽依赖性比例显著高于iAstrocytes。

这一结果表明人源神经元具有独特的翻译调控机制，能够支持非帽依赖性的RAN翻译。

三、抑制eIF4E可增强神经元中的RAN翻译

利用eIF4E竞争性抑制剂eFT-565处理细胞，发现该药物在HEK293细胞中抑制了RAN翻译，但在神经元中反而增强了RAN翻译。

通过HiBiT标签技术在内源性C9orf72位点验证，证实了神经元中内源性RAN翻译在帽结构受阻时仍能维持甚至增强。

四、神经元中的RAN翻译对整合应激反应具有抗性

通过使用毒胡萝卜素（Thapsigargin）诱导内质网应激，研究发现RAN翻译在神经元中表现出对整合应激反应（ISR）的抗性。

相比之下，经典的AUG起始翻译则受到显著抑制，说明RAN翻译在应激条件下具有独特的翻译优势。

五、神经元具有更高的起始密码子严谨性

通过构建起始密码子突变报告基因，发现神经元对起始密码子的选择更为严苛，这种严谨性限制了非AUG起始的翻译效率。

研究证实这种高严谨性是导致神经元中RAN翻译效率较低且偏向非帽依赖性的关键因素。

六、eIF1的胞质分布与eIF5的调控作用

研究发现起始因子eIF1在神经元中更多地分布于胞质，而过表达eIF5可降低起始密码子严谨性并增强帽依赖性RAN翻译。

这表明神经元通过调节eIF1和eIF5的动态平衡来控制翻译起始的严谨性，进而影响RAN翻译的机制选择。

总结

本研究揭示了神经元通过提高起始密码子严谨性来调控RAN翻译的独特机制，这种机制使得神经元在帽结构受阻或应激条件下仍能产生毒性蛋白。这些发现不仅阐明了神经元翻译调控的复杂性，也为针对核苷酸重复扩增疾病的治疗策略提供了潜在的分子靶点。