NC | Ribo-seq应用：戴鹏/周宇团队揭示LENG8颗粒调控选择性多聚腺苷酸化新机制

选择性多聚腺苷酸化（APA）是一种高度动态的共转录调控过程，通过产生不同3' UTR长度的转录本增加mRNA多样性。3' UTR长度的差异直接影响mRNA的核输出、亚细胞定位、稳定性及翻译效率，其调控紊乱与男性不育、癌症等多种重大疾病密切相关。

前体mRNA的裂解与多聚腺苷酸化（CPA）主要由多亚基复合体及相关RNA结合蛋白识别特定的顺式作用元件协同催化完成。然而在许多生理过程中，CPA核心因子的表达丰度变化往往无法完全解释近端与远端多聚腺苷酸化位点的动态选择机制。

近年来研究表明，由液-液相分离（LLPS）驱动形成的无膜细胞器（MLOs）或生物大分子凝聚体在基因表达的多层级调控中发挥关键枢纽作用。然而哺乳动物细胞核内是否存在专职调控APA的特定生物大分子凝聚体，及其与核斑等已知转录后加工小体之间的空间与功能关联仍不清楚。

2026年9月15日，同济大学戴鹏和武汉大学周宇团队在Nature Communications上发表了题为“LENG8 granule regulates alternative polyadenylation in mammals”的研究论文。本研究结合RNA测序、Ribo-seq核糖体印迹分析和蛋白质组学分析发现，LENG8颗粒不仅是RNA3’端加工和APA调控的重要枢纽，也是连接转录本末端选择、mRNA翻译与精子发生的关键核内结构。

文章索引

【标题】LENG8 granule regulates alternative polyadenylation in mammals

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2026年9月15日

【作者及团队】同济大学戴鹏和武汉大学周宇团队

【IF】15.7

研究结果

一、LENG8是一个具有相分离潜力的蛋白，在睾丸中高表达

通过b-isox化学沉淀法，研究人员在不同发育阶段的小鼠睾丸中筛选到了一组具有相分离潜力的蛋白，其中包括LENG8。

序列分析显示LENG8蛋白含有驱动相分离的低复杂度结构域，并且在小鼠多个组织中均有表达，尤其是在睾丸中稳定高表达。

二、LENG8在细胞核内形成动态的液-液相分离颗粒

利用免疫荧光和活细胞成像技术，研究发现LENG8在多种细胞的细胞核内形成动态的、液滴状的颗粒，并将其命名为LENG8颗粒。

这些颗粒不同于已知的核散斑体、Cajal体等核内结构，其形成依赖于RNA且具有流动性，符合LLPS形成的凝聚体特征。

三、LENG8缺失导致小鼠精子发生停滞和雄性不育

通过构建生殖细胞特异性敲除LENG8的小鼠模型，研究发现LENG8缺失雄鼠的睾丸显著萎缩，精子发生阻滞在减数分裂早期，并伴随大量细胞凋亡，最终导致完全不育。

这表明LENG8在精子发生过程中扮演着至关重要的角色。

四、LENG8缺失导致广泛的3' UTR延长

利用QuantSeq 3' mRNA测序技术，研究人员发现在LENG8敲除的小鼠睾丸和敲低的培养细胞中，大量基因的3' UTR发生了显著延长。

这一结果表明LENG8的功能是促进近端多聚腺苷酸化位点的使用，从而产生较短的3' UTR转录本。

五、LENG8颗粒是调控APA的活性中心

通过RNA荧光原位杂交（FISH）和报告基因系统，研究证实了新生RNA和LENG8的目标mRNA确实定位于LENG8颗粒内部。

更重要的是，将LENG8蛋白拴在目标mRNA的近端poly(A)位点附近能有效促进该位点的选择，而这一功能依赖于LENG8形成颗粒的能力。

六、LENG8颗粒通过招募CPA复合体并与核散斑体互作来调控APA

通过免疫共沉淀和高分辨率成像，研究发现LENG8颗粒能够招募CPA复合体的核心成员（如CPSF4），并促进其组装。

LENG8通过与核散斑体蛋白PABPN1竞争结合CPSF4，从而促进近端poly(A)位点的选择，同时LENG8颗粒与核散斑体在空间上紧密邻近，存在功能互作。

七、LENG8的功能依赖于YTHDC1介导的m⁶A修饰识别

研究发现，LENG8的目标mRNA在近端poly(A)位点附近富含m⁶A修饰，并且LENG8与m⁶A阅读蛋白YTHDC1直接相互作用。

敲低YTHDC1会导致LENG8颗粒解体和3' UTR延长，表明YTHDC1-m⁶A识别是LENG8颗粒形成和靶基因选择的关键上游事件。

八、LENG8颗粒在精子发生过程中动态调控目标基因的3' UTR长度

在精子发生过程中，从精母细胞到圆形精子细胞，LENG8颗粒逐渐变大，与之对应的是其目标基因的3' UTR进行性缩短。

总结

本研究鉴定了一个全新的核内无膜细胞器——LENG8颗粒，并阐明了其作为可变多聚腺苷酸化（APA）调控中枢的功能。LENG8通过相分离形成颗粒，以m⁶A-YTHDC1依赖的方式招募CPA复合体，促进近端poly(A)位点的使用，从而揭示了哺乳动物中基因表达调控的一个新层面，并加深了我们对MLOs在RNA加工中作用的理解。