EMBO J | m⁶A测序应用：单核苷酸m⁶A图谱揭示YTHDF蛋白在涡虫祖细胞命运决定中的功能冗余性

细胞命运的决定需要基因表达的精确调控。作为转录后修饰的一种，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）在多种生物过程中扮演着关键的调控角色。

m⁶A是转录组中最普遍的mRNA修饰，其功能由一系列写入蛋白（甲基转移酶复合体）、擦除蛋白和读取蛋白（如YTHDF家族）共同介导。在具有强大再生能力的涡虫中，m⁶A修饰对特定谱系祖细胞的生成至关重要。

然而，由于m⁶A在涡虫转录组中的沉积规律尚不明确，且其YTHDF读取蛋白家族成员众多，加之核心蛋白的缺失会导致严重的致死表型，这些都极大地阻碍了我们对m⁶A调控机制及其在复杂生物学功能中具体作用的深入理解。因此，阐明m⁶A的精确位点、沉积规则及其下游读取蛋白的功能对于理解涡虫的细胞命运调控和再生过程至关重要。

近日，特拉维夫大学Omri Wurtzel团队在The EMBO Journal发表了题为“Single-nucleotide m⁶A mapping uncovers redundant YTHDF function in planarian progenitor fate selection”的研究论文。该研究绘制了涡虫首个单碱基分辨率m⁶A图谱，揭示了m⁶A沉积遵循极其简单的序列规则，并证实涡虫中5个YTHDF蛋白通过功能冗余机制，在确保特定祖细胞谱系产出及维持整体体型稳态中发挥关键作用。

文章索引

【标题】Single-nucleotide m⁶A mapping uncovers redundant YTHDF function in planarian progenitor fate selection

【发表期刊】The EMBO Journal

【发表日期】2026年1月3日

【作者及团队】以色列特拉维夫大学Omri Wurtzel团队

【IF】8.3

研究结果

一、涡虫m⁶A图谱在单核苷酸水平上呈现3'端偏好和独立的位点修饰模式

通过GLORI-seq，研究团队在涡虫转录组中鉴定出19,328个m⁶A位点，这些位点优先分布在转录本的3'端附近。

对相邻m⁶A位点的分析表明，它们的甲基化是独立发生的事件，这意味着局部区域的转录本特征，而非酶的连续加工，共同决定了修饰水平。

二、简单的序列规则和进化不保守性决定了m⁶A位点的灵活形成

序列分析显示，m⁶A的安装遵循简单的规则，例如腺嘌呤后紧邻胞嘧啶（+1C）的位点具有高甲基化潜力，而该位点在进化上并不保守。

这表明m⁶A位点可以通过微小的序列改变在进化中灵活地获得或丢失，从而快速调整基因表达。

三、涡虫YTHDF蛋白家族成员众多且在调控体型方面功能冗余

研究发现涡虫拥有一个包含五个成员的YTHDF蛋白家族，其进化历史与脊椎动物不同。

通过RNAi实验发现，单独抑制任一ythdf基因无明显表型，但同时抑制多个（尤其是ythdf-A/B/C）则导致动物体型显著减小，证明了它们在功能上存在高度冗余。

四、YTHDF基因在组织中广泛共表达，为功能冗余提供了分子基础

利用多色荧光原位杂交（FISH）和单细胞测序数据分析，研究发现ythdf-A、ythdf-B和ythdf-C在许多组织（如表皮）的相同细胞中共同表达。

尽管各基因在特定组织（如ythdf-A在肠道）有表达富集，但广泛的共表达模式支持了它们功能冗余的假设。

五、YTHDF协同调控特定细胞群体的基因表达和数量

RNA测序和FISH分析表明，协同抑制多个ythdf基因会显著改变基因表达，导致实质细胞和cathepsin⁺细胞数量减少。

与此同时，一个在正常动物中罕见的神经祖细胞样细胞群出现异常扩增。

六、YTHDF蛋白对于特定谱系祖细胞的正常生成至关重要

进一步的功能实验表明，协同抑制ythdf并不影响干细胞（neoblast）的整体数量或增殖活性。

然而，它特异性地减少了某些祖细胞的数量，同时导致另一些祖细胞异常增加，揭示了YTHDF在谱系特异的祖细胞命运选择中的关键作用。

总结

本研究通过高分辨率的m⁶A图谱绘制和对YTHDF读取蛋白家族的功能分析，揭示了涡虫中一个由简单序列规则和功能冗余的读取蛋白构成的稳健而灵活的表观转录组调控网络。该网络对于精确调控特定祖细胞的命运至关重要，为理解再生生物中细胞命运决定和组织稳态的分子机制提供了深刻见解。

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