BMC Genomics丨Poly(A)尾应用：张勇团队揭示Nudt21缺失使小鼠肝细胞RNA的3' UTR变短并改写转录命运

真核生物的基因表达受到转录、RNA加工、稳定性和翻译等多层级调控，转录后调控是决定成熟信使RNA命运和蛋白质产出的关键环节。替代性多聚腺苷化（APA）可通过选择不同的多聚腺苷化位点，生成具有不同3' UTR长度的转录本。

Nudt21表达降低通常与全局性3' UTR缩短相关，这种改变可能解除miRNA介导的抑制，并参与肿瘤、神经退行性疾病及代谢异常等病理过程。肝脏是机体代谢、解毒和合成功能的核心器官，肝细胞中Nudt21介导的APA稳态及其对正常肝脏生物学的影响仍缺乏系统认识。

近日，华中科技大学同济医学院张勇团队在BMC Genomics上发表了题为“Nanopore full-length sequencing reveals Nudt21 knockdown drives genome-wide 3 ′ UTR shortening and transcriptome reprogramming in mouse hepatocytes”的研究论文。本研究利用纳米孔全长测序技术系统性地揭示了正常小鼠肝细胞中Nudt21敲低会导致基因组范围内的3' UTR缩短并引发广泛的转录组重编程。

文章索引

【标题】Nanopore full-length sequencing reveals Nudt21 knockdown drives genome-wide 3' UTR shortening and transcriptome reprogramming in mouse hepatocytes

【发表期刊】BMC Genomics

【发表日期】2026年5月21日

【作者及团队】华中科技大学同济医学院张勇团队

【IF】3.9

研究结果

一、Nudt21敲低验证与测序数据质量控制

本研究通过小干扰RNA（siRNA）成功在小鼠肝细胞系AML12中敲低了Nudt21，并利用Iso Tail-seq（Poly(A)尾测序）技术获取了高深度的全长转录组测序数据。

主成分分析与样本间相关性分析证实了实验组与对照组之间具有良好的生物学重复性与显著的分离特征。

二、Nudt21敲低诱导广泛的转录组重编程

差异表达分析显示Nudt21敲低共导致1386个基因发生显著表达变化，其中包含428个上调基因和958个下调基因。

功能富集分析表明，上调基因主要富集于细胞凋亡调控与癌症相关通路，而下调基因则显著富集于DNA修复、有丝分裂细胞周期以及多种神经退行性疾病相关通路。

三、全基因组范围的APA重塑与3' UTR缩短

累积分布函数分析与单基因分辨率定量显示，Nudt21敲低引发了全基因组范围内的近端多聚腺苷酸化位点选择转换，导致2682个基因出现显著的3' UTR缩短。

结合序列分析与qPCR验证，证实了核心识别基序的存在及代表性基因如E2f3和B2m的3' UTR显著缩短现象。

四、3' UTR缩短与基因表达之间的关联

五、多聚腺苷酸化尾长重塑

利用纳米孔单分子分辨率技术评估发现，Nudt21敲低不仅触发了多聚腺苷酸化位点的切换，还导致160个转录本的多聚腺苷酸化尾长发生显著重塑。

这种尾长的改变可能源于多聚腺苷酸化位点切换带来的协同效应以及不同剪切位点对多聚腺苷酸化酶复合物的差异化招募。

六、肝病相关通路的富集分析

基因集富集分析（GSEA）表明，Nudt21敲低后氧化磷酸化、肝细胞癌和非酒精性脂肪性肝病等肝病相关通路总体呈现下调趋势。

通路中差异表达基因的详细表达热图进一步揭示了呼吸链复合物及相关代谢调控因子的重编程特征。

总结

本研究首次系统性地剖析了正常肝细胞中Nudt21介导的3' UTR稳态维持机制，证明了Nudt21通过调控APA在塑造转录组及基因表达中发挥关键作用。这些发现为深入理解APA失调如何驱动肝脏生理与疾病病理提供了重要的理论基础。